十年磨一针
--陈光慧教授与她的HSG基因
最近一期Nature cell biology 全文发表了我校心血管所陈光慧教授及其同仁们的原著论文－Dysregulation of HSG triggers Vascular proliferative disorders。Nature 编辑部还专门发表了评论，这是我国科学家在心血管和医学生物学领域的又一重大贡献，亦是国家863和973心血管研究计划的又一重要成果，它是陈光慧教授及其同仁们十年如一日，坚持不懈努力的结果。
陈光慧教授1987年毕业于台大医学院，后在美国新泽西州立大学获分子生物学博士学位，并在美国北卡罗那大学从事基因重组研究和进行博士后训练。1995年放弃国外优厚的生活和工作条件，为发展祖国的医学分子生物学事业，应邀来我校工作。从1996年开始，一直参与和主持国家攀登计划、863和973心血管相关基因克隆和功能研究。
1995年我国心血管分子生物学尚处于起步阶段，我校心血管分子生物学的基础亦十分薄弱，陈光慧教授来北医后，首先投入了心血管所分子生物学实验室的建设工作，建立、完善和规范了一系列分子生物学技术和方法，并成功地建立了差异显示的方法。应用这种方法，她首先比较了自发性高血压和WKY正常大鼠血管平滑肌细胞增殖的特征和基因表达的差异，发现了一些在正常血管平滑肌细胞高表达，在高血压大鼠低表达的差异基因的cDNA，并逐一进行克隆，延伸和重组，并于1997年获得了一个新的全长cDNA，并率先在Genbank注册登记（u41803），由于该基因最先是从高血压大鼠与正常大鼠比较分析而得到的，当时定名为高血压相关基因（HRG）。此后，又相继获得了小鼠、大鼠和人的HRG全长cDNA（AF036536、AF384100），进行了同源比较，染色体定位和组织，细胞内表达谱的研究。发现这些基因不仅在血管VSMC表达，在心、肾、脑全身主要组织细胞中都有广泛分布，细胞荧光定位发现这一基因的表达产物主要分布在细胞膜和胞质中；通过生物信息分析，还提示这一基因与细胞内信号分子，特别Ras蛋白可能有重要关联。初步实验还证明它可以抑制心血管平滑肌细胞的增殖。但是，当时对这一基因确切的功能、机理和病理意义还不了解。因此，虽然积累了大量实验数据，但这一基因的论文并未送国外发表，期待有了更深入的结果，再予公布。
寻找和克隆新基因难，但阐明新基因功能和病理生理意义更难。它必须建立和验证一系列功能分析和验测方法；建立各种疾病的模型；构建各种基因表达载体和基因转移方法；寻找和培养各种合适的细胞系；分离纯化蛋白质，制备相关抗体等，确定实验技术和结果的可靠性，并进行多方面的反复的实验验证和重复实验。为此，一个试验有时要重复十几次至几十次。这对一个年青的科学工作者和分子生物学实验室是十分困难的。而在这一段时间里，国内新基因克隆工作捷报频传，其它一些课题组已在国内外发表了不少相关论文，许多工作还发表在PNAS和JBC 等国际一些有影响的杂志上。而陈光慧教授及其同仁们，仍致力于建立方法及反复求证的实验工作上。尽管他们日以继夜、通宵达旦、废寝忘食的工作，身患高血压的陈光慧教授的血压有时升到200/110mmhg以上。但是，实验需要时间，结果需要验证，科学需要积累，工作需要系统。他们期望能对这一基因的功能和病理意义有一个比较深入和全面的了解后，再在国际一流的刊物发表一篇高水平的学术论文，以回报国家对项目的支持和关心，感谢全国许多专家、老师和朋友们帮助和指导。2001年3月国外应用差异显示的方法，在肺组织中亦克隆出这一基因片段，并证明它可以促进线粒体的融合，并定名为线粒体融合蛋白2（Mitofusin 2，MFN2），发表在J Cell Sci.杂志上。这更增加了对她们的压力。此时，2002年按学校评级规定，一年无SCI论文发表，陈光慧教授为此还降低了一级岗位补贴。863和973课题结题时这一基因没有在国际有影响的杂志上发表，而影响到基金资助。这对陈光慧教授及其同仁们无疑是雪上加霜。压力是巨大的，亦是无情的。这对她的课题组是一个严峻的考验：是不等确切功能分析和病理意义结果，匆匆在国外发表一篇一般水平的论文呢？（这在当时是完全可能的），还是加紧工作，而发表一篇高水平、有影响、有价值的论文呢？科学的价值不只是论文，而是意义和责任。她们顶住了各方面的压力，更加发奋工作，她们坚信科学不能浮躁，不能急于求成，不能急功尽利，不能随波逐流。一个负责任和成熟的科学家，应该有科学的理念，实事求是的作风，坚持不懈的精神，要耐得住压力和寂寞，不贪图名利，相信科学，坚持科学的实验。又通过一年多的勤奋工作，终于在2003年有了较系统和深入的结果：他们在一系列体内、体外实验中首次发现和确证，这个基因可以明显地抑制ras－raf－MAPK基因表达，并且可以激活抗癌基因的表达有效地阻遏细胞周期和抑制细胞的增殖。并在血管再狭窄，动脉粥样硬化，高血压血管再塑等多种疾病模型中反复验证，证明这一基因可以明显抑制主要心血管疾病的细胞增殖，迁移和再塑，减轻和防治实验性心血管病的发生。对其它细胞和系统，如一些癌细胞系，亦有明显的抑制的作用。为此将此基因的名称改名为细胞增殖抑制基因（Hyperplasia Suppressor Gene，HSG）。
2003年他们开始总结，并书写投寄国际知名的JCI，结果因为杂志性质的要求和英文书写方面的欠缺，而被建议改投其他刊物。这时，在NIH工作的肖瑞平教授回国，并兼任我校心血管所长，帮助重新组织了论文的内容及形式，进行了文字上的加工处理，帮助补充了少量实验数据，投寄到影响因子更高、更具有影响力的Nature系列杂志上，终于被接受了。近十年不懈的努力终有了一个圆满的结果，对国家亦有了一个交待和回报。
Ras基因家族在细胞内信息传递和细胞增殖中起着关键和核心作用。HSG基因的克隆和功能分析，为我们寻找到了一个新的内源性Ras基因表达的负调控因子，它不仅具有重要的理论意义，而且亦可能具有重要的应用价值。现在已经证明HSG的表达，不仅可以抑制一些重大心血管病的发生和发展，而且亦可有效地阻遏一些肿瘤细胞的增殖和迁移。这不仅为心血管病分子机理和防治的研究开辟了一个新途径，而且对肿瘤等其它恶性细胞增殖性疾病亦有重要启示。正像Nature评论文章所评述的那样，HSG基因不仅是Ras基因一个新的负调控因子，亦是细胞增殖通路上的一个新的调控点，它不仅对动脉粥样硬化、高血压、心力衰竭和心肌肥厚的发病具有重要意义，对其它细胞和系统亦有重要的启迪。HSG基因的发现，将可能揭示一条新的细胞传递通路。
近十年来，陈光慧教授离家独身在大陆工作，为了科学事业，十年如一日，除了每两年一度的返台探亲外，几乎没有休息一个节假日，每天早上七点上班，直到晚上十一、二点研究大楼锁门，才离开实验室；她身患高血压和糖尿病，默默承受着各种压力，坚持不懈的工作。她热爱科学、持之以恒、勤奋工作、认真细致、一丝不苟、相信真理的精神是值得我们大家学习的。
HSG基因的发现和功能分析，只是万里长征的第一步，以后的工作更难、更艰巨。更深入、更广阔、更细致的工作正等待着她们。目前，他们仍在日以继夜的工作，最近又发现了一些新的现象和靶分子，证明这一基因还具有细胞凋亡的作用，在裸鼠肿瘤的体内模型上，亦证明可以明显抑制肿瘤的生长，我们期望和预祝他们为祖国科学事业，再创新高，为祖国和人民做出更大的贡献。
北京大学心血管所