生老病死是一种自然规律，心血管老化是人体各种组织和器官老化的关键和诱发因素，表现为组织结构不可逆性的退变和功能减退、内环境稳态和调节能力的降低。虽然心血管老化本身不是一种疾病，而是一种自然现象，但是它不仅是心血管病（高血压、动脉粥样硬化等）的独立危险因素，而且亦是肿瘤、老年痴呆、糖尿病等许多与增龄相关疾病的诱发因素。目前我国和全世界正在快速进入老年社会，延缓衰老和心血管老化不仅是延年益寿的需要，亦是防治心脑血管病、肿瘤、老年痴呆等严重疾病，提高人民健康最重要和最基本的战略措施—“Health and Longevity Were a Cardiovascular Question”。

内皮素（Endothelins）是1988年日本学者Yanagisawa M等从培养的猪内皮细胞和上清中分离出的一种生物活性多肽。至今已有近25年的历史，它是体内最强大的缩血管活性多肽，曾是九十年代心血管系统最耀眼的明星分子，在心血管生理、病生理以及心血管疾病的发病和防治中占有十分重要地位（汤健, 唐朝枢. 内皮素[M]. 北京:北京医科大学、中国协和医科大学联合出版社, 1993）。现在发现它不仅是一种心血管活性多肽，在高血压、动脉粥样硬化、心肌肥厚、心功能不全、心律失常等等心血管疾病发病中具有重要作用，而且它更是一个系统、一个家族、一个网络、一个存在于全身各个组织器官的多功能的调节肽。参与体内细胞增殖、凋亡、再塑、炎症、免疫、老化、代谢、发育、生殖、损伤、修复等各种功能的调节。在心血管病、糖尿病、肿瘤、老年痴呆、肝、肾、呼吸、神经、骨骼等多种疾病的发病中起着重要作用。它既可以作为多种疾病的Biomarkers，亦可作为防治疾病的靶点。它具有多种受体的激动剂和阻断剂，可以调控内稳态平衡，参与各种疾病的防治。20多年来，内皮素作为人体的一个重要的调节分子，主要研究进展有以下几方面。

心脏猝死（Sudden Cardiac Death，SCD）是由于各种心血管疾病所引起的、在1小时内突然死亡的一种严重的综合症。由于它难以预测，难以抢救，难以存活，其存活率仅有1－5％，即使在医院内，抢救及时，其存活率亦只有10－30％，成为现在最严重的心血管疾病。目前，全世界因心脏猝死的病人每年约有300～500万例，平均每天有近1000-2000人死于心脏猝死。在我国，至今尚无精确的流行病调查，有人估计其发病率为40～50人/10万人，每年约有近百万人由于心脏猝死而死亡，成为现在我国和全世界危害人类生命健康最危急，最严重，最难以防治的疾病。

各种原因的心血管疾病都可以发生心脏猝死，其中主要为结构性的心血管病如冠心病、心肌梗塞、心功能不全、冠脉痉挛、高血压等等约占70～80％；其次为扩张性或肥厚性的心肌病（如DCM、HCM等）、离子通道性心血管病（如LQTS、SQTS、CPVT和Brugada综合症等）、心肌炎等，约占10～20％。但是，尚有5～10％的SCD，属“正常人”，似乎无任何心血管病病史和症状，这是最危险的。在这些发病因素中有两点值得提出，一是冠心病，现在认为８0％SCD与冠心病有关，有50％以上的冠心病都因SCD而死亡；二是心律失常，现在认为有85％以上的SCD多因严重的室性心律失常（室性纤颤、室性心动过速、或室性心动过缓等）而直接死亡，它是心脏猝死最常见、最直接的原因。

阿司匹林（Aspirin）亦称乙酰水杨酸（Acetylsalicylic Acid， ASA），是19世纪后叶由德国拜耳药厂Felix Hoffman发现的一种药物，至今已有100多年的历史。它是一种非甾体的抗炎药物，具有解热、镇痛、抗风湿、抗血小板凝聚的作用，於1971年获诺贝尔奖。近20年来，由于它具有防治心肌梗塞和脑卒中的作用，被誉为世界上最神奇的药物。

最近，英国Lancet杂志同时刊登了三篇阿司匹林防治癌症的报告（Lancet Mar 21，2012）。他们在英国剑桥大学Peter. M. Rothwell的组织领导下，对近8万多名的受试者，经过长达5－20年的追踪观察，提出和进一步证明，每日服用小剂量阿司匹林（75－300mg ）可以明显防治多种癌症的转移，降低癌症的死亡率，提高癌症的存活率，其癌症的转移率可以降低40－50％，发病率可以降低25－43％，死亡率可以降低15－60％，患癌症的风险可以减少50％。其抑癌效果与肿瘤种类、阿司匹林剂量、持续时间有关。其中对消化系统的癌症，效果最显著，如食道癌、肠癌、胆道癌、胃癌等等；对肺癌、前列腺癌和乳腺癌等亦有效。这一研究成果，引起了世界的广泛关注，使“阿司匹林”这棵“百年老树”，又吐出了“新芽”，再一次开出鲜艳夺目的“花朵”！但是，由于它可以引起溃疡和内出血（1/2000），因此，应用阿司匹林防治癌症，必须在医生严格监察下进行。

细胞器（Cell Organelles）是细胞的有形成分。它是细胞功能的结构基础。经典的细胞器有细胞膜、细胞核、内质网、高基氏体、线粒体、中心体、核糖体、溶酶体、内生体（Endosomes）、自噬体（Antophogosomes）、细胞骨架等。它们在细胞内执行着交通、运输、通讯、遗传、增殖、代谢、贮存、分泌、生产、修饰加工、刺激反应和防御保护等细胞的基本功能。随着生物技术和成像科学的发展，从显微镜和电镜光学技术的应用，到荧光、纳米、标记技术的进步；从固定染色到活体成像；从微观结构到分子功能成像；从静态到动态；从定性到定量；从一维到多维；从结构到功能；从细胞内到细胞外；从邻近到远隔……。这一生命活动的最基本单位——细胞学正经历着革命性的变化。新的细胞器?、新的细胞元件、新的结构、新的通路、新的功能不断涌现。一个新的细胞解剖学（The New Cell Anatomy）已经展现在我们的面前（Nature 480：26，2011）。

现在发现，在细胞内除了经典的细胞器以外，还有各种微丝、微管、微粒、微纤维、囊泡、小体、团块、脂滴和链状物等等。它们组成了一个“细胞王国”，实现着细胞的一切功能。最近又发现，在细胞内还有膜纳米管、酶组合体、微细化学加工厂、“垃圾”运载体、丝状结构物等等。其他还有炎症小体、过氧化酶体、碳化小体、Weibel-Palade体等等。现将一些新发现的细胞器简介如下：

microRNA是现代生物医学中的一个重要的调节分子，它通过对基因转录表达的调控，调控着人体所有细胞、组织和器官的各种功能，在人类疾病的发生和防治中具有十分重要的作用。既往认为：MicroRNA主要在细胞内发挥作用。由于在细胞外广泛存在着RNase酶，可以迅速降解MicroRNA，所以在细胞外，它难以存在和发挥作用。自从2008年Lawrie首次在血清中发现MicroRNA以后，大量实验证明MicroRNA可以广泛而稳定地存在于细胞外液，包括血清、血浆和组织间液之中，正常人血液循环中，约含有100-270多种MicroRNAs称为“Circulating MicroRNAs ”。它们不仅是细胞内基因转录和表达的调节分子，还是细胞之间信息传递的信号分子，这为MicroRNA功能研究又揭示了新的一页，开辟了一个新的领域，成为MicroRNA和整个医学生物学研究的一个新的亮点!值得我们加倍关注，需要我们站在一个更高的角度，用更新的观点来认识和研究MicroRNAs。

Why

Circulating MicroRNA作为新一类的信号分子，在体内起着胞内分泌、自分泌、旁分泌和循环分泌的作用，这为体液和内分泌调节体系开创了一个新篇章：

神经、激素和免疫是人体内的三大调节系统，它们共同维持和调节着“内稳态”的平衡和相对稳定，在人体各种生理和病理反应中起着决定性作用。心血管疾病作为一类炎症免疫性疾病，自身免疫和自身抗体在心血管的生理效应和疾病的发生中亦起着十分重要的作用。现已证明，在正常人体内广泛存在着自身免疫反应，亦存在着各种自身抗体，它们维持和调节着心血管的各种正常生理功能，自身免疫反应异常，过度产生自身抗体，亦可引起和促进各种心血管疾病。因此，在一定条件下，心血管疾病亦是一类自身免疫性疾病，它们是炎症和免疫反应的纽带，是外在致病因素和内在保护机制的桥梁，在各种心血管疾病，包括动脉粥样硬化、心律失常、心功能不全、脑卒中、糖尿病、心肌炎、扩张型心肌病等疾病的发生中都起着重要作用，它将可能成为心血管生理、病理、临床诊断和防治研究的新领域和新希望。

关于自身免疫/自身抗体的发现和概念的提出已有近80年的历史，有关心血管自身抗体和自身免疫的研究报告亦逾千篇，但是关于心血管系统自身抗体和自身免疫的产生、作用、调节、机制以及在心血管病发生和防治中的意义还很不十分了解，还需我们进一步分析和研究。当前，可能有以下几个主要问题：

⑴ 自身抗原的普遍性与选择性：自身免疫（Autoimmunity）是对自身抗原产生的免疫应答反应，自身抗体是自身抗原通过自身免疫反应所产生抗心血管自身组织、细胞、细胞成分的抗体。现在了解心血管系统完整细胞、凋亡和坏死的细胞、细胞碎片、细胞基质和介质、细胞膜和受体、细胞器和胞内成分、正常和变性、变构以及修饰的蛋白质及多肽、脂质、多醣、核酸以及一些小分子的化合物都可成为自身抗原，具有普遍性和多元性，但又不是对所有这些自身的细胞和分子抗原都能成为自身抗体，而是只对每一个细胞成分，某一种分子，甚至某一个分子的片段，一种微细的结构产生自身抗体。因此又具有高度的选择性和专一性。这种自身免疫的识别和应答的普遍性和选择性的规律和机制需要深入的分析和研究。

⑵ 自身免疫细胞的分工和相互作用：体内参与心血管自身免疫反应的细胞除了传统的T细胞、B细胞、DC细胞、NK细胞和炎症细胞以外，还有心血管的自身的细胞，如内皮、平滑肌、心肌细胞，血小板、脂肪细胞等等。它们有着明确的分工和紧密的联系。现在认为，这些免疫细胞的调节失衡，细胞组织的损伤，自身抗原的变异和修饰是产生自身抗体的主要原因。不同免疫细胞对自身抗原的识别和应答、相互作用和通路是心血管自身免疫研究的一个重点。

⑶ 自身免疫反应和免疫耐受的平衡调节：身体内既存在着自身免疫反应产生自身抗体的机制，亦存在着免疫耐受和逃逸的抑制自身抗体产生的机制；既有传统的固有免疫（Innate）和适应性免疫（Adoptive）；又有体液免疫和细胞免疫；其免疫耐受，既有中枢耐受，又有外周耐受；所产生的自身抗体，又有IgG和IgM等的区别。此外，在体内还存在着免疫自稳（Homeostasis）和免疫监视（Surveillauce）系统。其调节和识别又存在着双重识别和双重受体的不同模式和不同的分子调控（如MHC和DAMP）等等。这种平衡调节的机制和在心血管病发生中意义还远未阐明。

⑷ 生理性和病理性自身抗体：在人体，在没有任何外来抗原主动免疫的条件下，就普遍存在着多种自身抗体，称为天然的自身抗体（Natural Autoantibodies, NAA），亦称为生理性的自身抗体。这些生理性自身抗体，可以作为免疫系统产生和分泌的调节介质，在体内发挥多重调节和保护作用，也是体内维持内环境稳定的一个重要组分。它不仅可以调节自身靶抗原的作用，清除体内废弃、损坏和变性的细胞和生物活性分子，还具有免疫调节、催化活性、转运分子和保护防御功能。但是，在一些遗传和环境因素的刺激下，NAA可产生质和量的改变，NAA异常升高或发生性质的改变，NAA则可变为病理性自身抗体，它们不仅可以损害自身的正常心血管细胞和组织，亦可激活和改变靶细胞的反应，产生自身免疫性疾病和各种心血管疾病。因此，自身抗体是一把双刃剑。其转化机制、生理和病理作用及其临床意义是一个迫切需要研究和解决的课题。

⑸ 系统性和器官特异性自身抗体（Organ-specific and Non-organ-specific Autoauitibodies）：体内的自身抗体依其分布和作用的靶器官（或分子）可以为系统性（全身性）和靶组织（特异性）两类自身抗体。前者如抗核抗体、类风湿因子、抗RNP抗体等等，可以产生系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等全身性自身免疫性疾病，并可引起多器官多组织的损伤，亦可累及心血管系统，产生心血管疾病。靶器官（或分子）的特异性自身抗体，其作用具有明确靶向性和特异性。如引起糖尿病抗β-细胞抗体，引起窦性心动过缓的抗窦房结抗体，引起扩张性心肌病的抗cTnC抗体和抗β₁受体的抗体等等。但是，系统性和特异性不是绝对的，自身免疫系统的调节障碍，自身抗原的变异亦是多方位的。作为自身免疫性疾病的心血管疾病所引发的自身抗体亦是多组分的。因此，我们不仅要研究单一自身抗体的心血管作用，亦要研究多种自身抗体的组合效应。

⑹ 自身抗体的级联效应和网络联系：自身抗体的产生和作用不是孤立的，而是系统和复杂的。具有级联效应和网络模式的特点。它不仅涉及到自身抗体产生和作用的本身，还涉及到各种免疫细胞和心血管细胞、不同的细胞介质和信号通路，和不同靶细胞和靶分子的多种效应。自身抗体是一专多能的，包括靶分子作用，继发效应和旁侧效应等等。其自身抗体本身亦会成为新抗原引起新的免疫应答反应。而且自身免疫系统还受到遗传和环境因素的作用，神经和体液因素的调节。因此，研究自身抗体与心血管疾病的相互关系必须进行细胞和分子生物学的整合“组”生物学、系统生物学和网络生物学的研究，变革现行的研究模式，进行抗原－细胞－介质－效应－临床的综合研究，其中包括细胞因子、炎症因子、转录因子、信号分子以及基因表达调控（如MicroRNA等），才能真正了解自身抗体与心血管疾病的本质。

⑺ 自身免疫和心血管疾病的因果关系：自身免疫反应是人体自身防御保护和调节系统的一个重要组成部分，是实现心血管系统正常生理功能和自稳态的一个重要机制。因此，自身免疫反应异常可以引起和促进心血管病的发病，这是“因”。但是，心血管病的发病原因是多方面的，环境、遗传、炎症。感染、营养、代谢等诸多因素都可诱发心血管疾病，而在这些心血管疾病发病过程中又都涉及到自身免疫系统，成为环境因素、遗传因素、危险因素诱发心血管疾病的重要环节。自身抗体的产生不是不变的，而是随着年龄、病因、病程、疾病表型的不同而改变的。它是因心血管疾病的发生、发展而激活、而改变、而失衡、而损伤。因此，它亦是心血管疾病的发生之“果”。这种“因果”、“循环”、“往复”的交替关系，是心血管生物医学研究的本质和兴趣所在。它需要不断揭示，不断深入，不断进入一个新境界、新高度、获取新成果。

⑻ 心血管自身抗体在心血管病发生和防治中的意义：目前我们对自身抗体在心血管疾病发病和防治中的认识还是十分初步的。远不及我们对免疫系统本身和自身免疫性疾病、肿瘤、神经变性疾病的认识。

首先.我们还不完全了解各种心血管疾病自身抗体的种类、数量、分布和作用，缺乏系统、全面、深入的“谱”学和“组”学的分析和研究。现在我们已经了解在心血管疾病时存在有抗OxLDL、HSPs 、β-GPI、抗SMS、抗脂蛋白、抗磷脂、抗β₁-受体、抗AT₁、抗GPCR、抗CRP、抗Cardiolipin等等几十种自身抗体的存在。在糖尿病有抗胰岛素、抗GAP、抗酪氨酸磷酸酶、抗SOX、抗羟基肽酶等等；在心律失常时有抗β₁和β₂肾上腺素能受体、抗Na-KATPase、抗K通道、抗M₂受体等抗体存在等等。但是，这些是远远不够的，还有许多与心血管系统和疾病相关的自身抗体有待发现。

第二.我们还缺乏自身抗体与心血管疾病表型的相关分析，需要深入分析心血管自身抗体的生成、分泌、调节及其在心血管病发生、发展中的作用；了解各种心血管自身抗体对靶分子的作用及其继发和旁侧效应；明确各种自身抗体的心血管病的病生理作用；

第三.应该了解在心血管各种危险因素和致病因素作用下，自身抗体产生、释放的变化及其规律；了解自身抗体与心血管病发生、发展和转归的关系，寻求和确定应用自身抗体作为心血管病生物标记物的可能性，诊断和预测心血管病的发病和转归，指导临床实践。由于心血管自身抗体不是一种，而且其灵敏度和浓度亦不同，应该发展组合高灵敏度、高特异性的自身抗体的芯片，进行临床自身抗体的生物标记物的检测才更有意义；

第四.鉴于心血管自身抗体的双重效应及其在心血管发病中的作用，我们应该将自身抗体作为心血管防治的重要靶分子，发展心血管免疫治疗和预防，开发心血管病防治的新途径、新药物。

以上只是对当前自身抗体与心血管疾病的一些思考和初步认识，是很不全面的，多有错误。这里我们搜集了一些有关自身抗体与心血管疾病的相关综述和论文，供大家参考。在国内，亦有许多相关报告，但还十分表浅，有创新、有价值的研究很少，需要我们提高认识，创新观点，充分利用现代生物医学的技术和方法，与免疫学家共同努力，才能彻底揭示自身免疫和心血管疾病的奥秘，服务于人类的卫生健康事业。

更多的文献请参考CMBI第446、471、485等期的特别报导。

学习、创新、转化、服务是心血管医学研究和发展的基本和主要模式。现在生物医学发展日新月异，新观点、新理论、新技术、新方法不断涌现。作为一名心血管医学工作者，必须努力学习，及时追踪生物医学的发展，进行理论、认识和技术的补充和更新，才能适应国家和人民的需要，才能更好地为医、教、研服务。只有这样，创新、转化、服务才有基础。为此，美国AHA所属的主要杂志，从2011年起，每期相继推出了各个领域的“Most Read Articles”和“Most Important Articles”。Nature 和Cell 等著名杂志亦经常载文推选出最受关注的论文，供大家学习和阅读。学习和了解世界医学生物学最新进展，是医学生物工作者的生命，是推动生物医学研究、发展的动力和源泉，是我们服务社会，医治病人和进行医学教育的基础,也是我国心血管医学工作者最急迫的知识需求。

现在，全世界每年发表的心血管医学相关论文逾十万篇以上，我们实难每篇阅读，只能择其重点进行浏览和阅读。但有许多综述论文，它们是各个领域和专题的实时的分析和总结，不仅具有时效性和系统性，而且也具有前瞻性、指导性和实际应用的价值。是我们应该重点阅读和学习的教材。目前，有关心血管医学的文献综述，每年约在4000－5000篇左右，它们集中反应了心血管医学基础和临床的各个专业领域的现状和进展。这里我们搜集了自2011年至今的1000多篇心血管医学最近文献综述，并进行了分类，以帮助大家查阅和学习。其中约有1/3以上的论文都是可以免费下载和阅读的。其余的论文，亦可通过教育网（CALIS）和高校图书馆进行查询。

当前我国心血管医学事业正处于迅速发展阶段，国家十二五计划，极大地增加了教育和科技投入；医疗体制的改革，从根本上改变了人民对医保需求。医教研的条件得到迅速的改善。现在正是我国心血管医学大发展的时期，亦是我们赶超世界医学最高水平，贡献人类卫生健康事业最好的时期，是我们大有作为的时期。但是，我国现在与世界心血管医学水平还差距甚远：“硬件”改变了，“软件”却很差；医务人员多了，但水平却跟不上；发表的论文多了，但有创新、有价值的论文却很少；跟踪、模仿者众多，创新有价值的却寥寥无几！现在，我们医疗资源、设备、条件可赶上、甚至超过世界一流水平，但我们研究、服务、管理还是世界上三～四流的水平。远远不能适应我国经济和社会发展的需要。勤奋学习，锐意创新，着重转化，诚信服务是我国心血管医学发展的当务之急和必经之路！其中学习是前提，是基础！

心血管医学是一门综合的医学，有基础、有临床、有不同专业和领域，它们相互渗透，相互交叉，互为基础。心血管医学的发展在于多学科交叉和转化。因此，我们不仅要学习我们自身的专业，还需要学习新知识、新专业、新的技术领域！既要有自身专业知识的提高和更新，还要有更广阔的现代医学生物学的基础！只有将自己专业和现代医学生物学的技术和理论结合起来，才能创新、转化和发展！让我们少开一些废会，少搞一些“样子工程”，少一点忽悠，少一点吹呼！多一点学习，多干一点实事，多学习一些新知识，多应用一些新技术，多开创一些新成果！大兴读书学习之风。只有求新、求实、求好、求合作，我国心血管医学才能大发展、大提高。

2011年是心血管医学持续丰收和充满活力的一年。全世界今年累计发表了约50000篇相关论文，约较2010年增长了6%。这一年，在心血管研究领域虽然缺乏十分耀眼的明星分子和重大突破性的进展，但在心血管细胞生物学、分子生物学、生理病理学、转化医学、临床诊断和治疗药学等方面，都在持续地深入和扩展，并且有许多重要的研究成果和进展。这里我们将着重介绍其中的十项主要进展和100项研究成果。其研究进展主要有以下十个方面：

2011年在心血管医学研究上，其重要的优秀论文有以下一百项：

●成年小鼠心脏在损伤后仍具有再生功能：SmartN等研究发现，成年小鼠心脏中存在一种干细胞/祖细胞，其在心肌梗死后具有分化为心肌细胞的潜力。Wilm’stumour1（Wt1）是一种重要的心外膜胚胎基因，成年后再表达Wt1可以在损伤后激活心外膜来源的成年祖细胞，生成心肌细胞。新生的心肌细胞的结构和功能均与原有心肌细胞相似。（Nature.2011）

●成人心脏受损伤后心肌细胞的再生：研究发现，缩氨酸胸腺肽β4能促使受损伤的成人心脏上皮细胞产生新的心肌细胞，这是一项相当惊人的发现，使得心脏病患者有了可以治疗的药物，并且能够更好地生活。（Nature,2011.7）

●乳小鼠心脏具有短暂的再生能力：Porrello,E.R.等发现1日龄新生小鼠的心脏在经过部分切除后具有再生能力，但小鼠在出生7日后即丧失了这种能力。经基因检测发现，绝大部分新生心肌组织都来源于既已存在的心肌细胞。在手术后2个月进行了超声检测，结果显示新生的心尖组织收缩功能正常。该研究表明哺乳动物在出生后短期内可能具有心肌组织再生功能。（Science,2011）

●电压门控钠通道的晶体结构：在兴奋细胞中电压门控钠通道起到启动电信号的作用，可作为药物治疗的分子靶标，但是对于电压依赖性激活、离子选择及药物抑制机制而言，钠通道的具体结构目前还不清楚。华盛顿大学的研究者报道了布氏弓形菌的电压门控电通道的晶体结构。该研究为理解兴奋细胞中的电信号提供了好的模板并为在分子水平应用离子通道相关药物治疗疼痛、癫痫及心律失常等疾病提供了理论基础。(Nature.2011）

●哺乳动物AMPK的晶体结构：Xiao,B等研究了活化的AMPK的晶体结构，这个结构解释了如何稳定激酶结构域活化环，如何防止去磷酸化。解释了单个细胞的如何根据其能量状况调节AMPK活性。（Nature,2011.4）

......

人近老年，随着年龄的增长，其记忆、认知和生活能力均明显降低，其中不少人会发生老年痴呆。年龄越大，老年痴呆的发病率也越高。在60岁以上的老人，其患病率可达5%，至80岁其比率可达15－30%，成为我国和全世界的一个最严重的社会健康问题。

关于老年人记忆和认知功能的降低，其分子机理目前尚不十分了解，因此也缺乏有效的防治方法，成为世界各国医学生物学研究的一个重点。美国UCLA华裔科学家谢翠微博士，通过多年的努力，提出和证明脑神经细胞突触（Synapses）结构和功能的改变可能是主要原因，其中海马神经元突触可塑性（Plasticty）的降低可能是一个关键。最近，他们又进一步发现，突触可塑性与神经细胞的某些基因的表观遗传学（Epigengtics）有密切关系：脑神经趋化因子（BDNF）组氨酸乙酰化降低，BDNF基因表达减少，其相关信号传递（BDNF-TrKB）功能异常，可能是老年性认知功能改变的主要原因。她们进一步证明，应用组氨酸去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，或应用TrKB受体选择性激动剂（7.8-dihydroxyflavone）增加BDNF和TrKB基因表达，可以促进和改善神经突触的可塑性。可望防治老年性的认知功能降低和神经退行性变。

这一发现，不仅深化了老年性突触可塑性的认识和理解，而且为老年性神经退行性变和老年性痴呆的防治带来了新的希望，因此具有重要理论意义和潜在的实际应用价值，为开发防治老年痴呆症的诊断和新药物提供了新的靶点和途径。该文发表在最近一期The Journal of Neuroscience (10.1523/JNEUROSCI.3878-11.2011)。美国媒体对此进行了宣传和报道。

谢翠微博士是原北京医科大学韩济生教授的研究生，是我国自己培养的第一批医学博士，曾任卫生部心肺内分泌研究室副主任，曾为我国针刺镇痛的神经介质研究和循环系统内分泌功能的建立和发展，作出过杰出的贡献。

最近美国JAMA杂志发表了瑞典科学家Elisabeth Job 等的医学论文，他们通过对2000多名志愿者，经历12年的调查和临床追踪观察，提出人的血清Cathepsin S（一种组织蛋白水解酶）的水平，可以预测人体心血管疾病，特别是动脉粥样硬化（AS）的发病情况，预警心血管病的风险和死亡率。血清Cathepsin S高，心血管发病率和死亡率亦越高。同时罹患肥胖症和癌症的风险也越多（JAMA，306(10):1113,2011）。因此，通过血清检测Cathepsin S的水平，可以预测心血管病和癌症死亡的风险。这项研究成果，被美国时代周刊评为2011年世界十大医学重大突破之一，被称为是“A Death Risk Predictor ”（Times 2011年12月7日）。这将会成为心血管研究的一个新的“焦点”，亦将会引起世界医学生物学家的广泛关注。

PGC-1是一类过氧化酶增殖激活受体（PPARγ）的转录辅助活化因子（Transcriptional Coactivators）。主要有PGC-1α、PGC-1β和PRC（PGC-Related Coactivators）三个成员。它们可以与体内各种核受体（如PPARγ、ER、TＲ、GR等）和非核受体（SRRBP、NRF、FOXO1、Sox9等）的多种转录因子结合、调节各种基因的转录和表达。在体内线粒体生成和功能，糖、脂肪和能量代谢，ROS清除，氧化代谢，炎症免疫反应，血管生成，Calcinum handling，细胞增殖迁移，肌肉细胞的分化和收缩，脂肪的分布和作用，Chromatin Remodeling，器官发育等多种生物效应中发挥重要作用。现在认为：

PGC-1是线粒体生成和作用的“Orchestrators”；

PGC-1是人体内各种代谢通路的“Molecular Switches”。

它们在代谢综合症、糖尿病、胰岛素抵抗、肥胖、脂肪肝、衰老、老年痴呆和肿瘤等许多疾病的发生中起着关键性的作用。

心肌保护(Cardioprotection)是心肌细胞，组织和心脏对缺血和缺血再灌注损伤的保护反应，它可以预防和拮抗心肌缺血所引起的细胞和心肌坏死，减少梗死的面积和程度，是心肌自身所具备的最基础、最普遍和最重要的保护效应。

临床上，巨噬细胞和泡沫细胞在动脉粥样硬化及其后遗症的发生发展过程中，功能繁多，作用广泛，提示我们在这其中不单单只有一种细胞亚型参与其中。巨噬细胞由单核细胞分化而来，在动脉粥样硬化斑块发生的炎症过程中，具有不同表型的单核巨噬细胞发挥着互补的作用，参与纤维帽和脂质核心的形成。

动脉粥样硬化发生过程中，不同亚型的单核细胞及巨噬细胞影响深远，意义重大。但在离体实验、动物实验和临床过程中，能否开发出众多细胞亚型的特异性标志物，对于细胞的分类鉴别至关重要。而后，在基因组学和药理学层面的改变或干预对于细胞亚型影响的明晰，可能对于阐明细胞结构，揭示细胞功能，继而开发行之有效的临床治疗方案大有裨益。

“忙”是我国心血管专家、权威的“常态”。其中开会“忙”更是泛滥成灾：开完“东方”、开“长城”；开完“南方”，开“五洲”，还有“亚太”、“海河”、“泰山”、“岭南”、“中原”、“淮海”、“西部”、“太行”、“西北”……无数的会议等着你！这还仅仅是所谓的国内的“国际学术会议”。还有各种名目繁多，五花八门的“论坛”、“研讨”、“报告”、“卫星”、“高峰”、“交流”、“学习”、“培训”和“评审”会。还有地方的、专业的、部门的、国际的、海峡的……。“开会”已经成为许多“院士”、“权威”、“专家”的一种职业和专业户。一个学术会议，竟有几百位主席团成员！“老”的“壮门面”，各方神仙都不能得罪，地方的亦得照顾好各方面的关系，还有“首长”、“领导”和“权威”，还要邀请几位“老外”，或“伪老外”做做样子，捧捧场！会议越开越多，越开越豪华，越开越排场！也越开越变味！越来越浮燥！除了少数人钓名沾誉，名利双收以外，对国家、对大众则是劳民伤财！这不仅败坏了学术道德，浪费人力时间，更腐蚀了科学的精神；也误导了青年一代。难怪有人称，现在的一些学术会议是一个“黑洞”、一个“毒瘤”、一个“鸡肋”、一个“商场”、一个“酒会”、一次“旅游”，成为各方利益的“魔手”。

我国的心血管学术会议，不是太多了，而是太滥了！不是不要开会了，而是要少而精，开好会。要开有水平、有意义、有价值、有收获、有启迪、有方向、有特色的专业学术会！要开成学习、交流、引领、创新的学术会议；要回归学术会议的宗旨和正道，整合和规划会议的数量和类型，提高我国心血管学术会议的水平和质量！其中科学性和创新性是最根本的两条。科学就是一定要真实、可信，因此会议的论文应该严格审查！创新就是一定要是原著论文，一定要有新发现、新观点、新创造、新思维！不要做“买办”，低价贩卖洋货，甚至伪劣产品，而要有自己的新产品好产品，决不可一稿走天下，一纸空文吃遍四海，重复雷同！学术会议更要发扬民主，在学术的面前人人平等。不仅要报告，更要研讨；要培养和鼓励年青人，不畏专家、权威，敢于标新立异、争鸣辩论，发表自己的意见和观点。我们的一些专家、权威亦不要倚老卖老，把自己真当成“专家”和“权威”了！孰不知，我们自己有多少创新性的成果！在学术和科学领域，有多少真知灼见，有多少贡献和业绩！我们不知现在还有多少院士、权威、专家、领导还有多少时间去认真地阅读文献，认真的调查研究和实验观察，掌握世界医学生物学发展的趋势和动态！中国的心血管科学事业，我们有不可推卸的责任！学术会议是一个平台，一个学校，一种展示，一种引导，一个标记。

一年前CMBI曾做过一期世界最杰出生物医学论文的特别报道（473期），2010年我国每年发表的各类学术论文，已近12万篇，跃居世界第二，其中SCI的论文亦逾万篇，但是有创新性、实际应用价值和重大科学意义，能为F1000引用的最杰出的论文只有7篇，不足世界的1%。今年在心血管领域，到目前为止，世界已发表约近2万篇SCI学术论文，中国不足300篇；在全世界收集的F1000的心血管杰出论文（FFa>8）有201篇，而我国几乎一篇都没有。这里虽然可能有不公、歧视和疏漏，但这也是我国心血管学界的真实状态，论文多而滥，严重缺乏创新性和科学性。我国许多心血管学术会议也是一样，成为无源之水、无根之木。美国每年只有一次AHA学术会议，而我国各种心血管学术会议有近百次，很多都严重偏离了学术和科学的轨道！深望心血管的专家和领导们能予重视和改变！少开会，多学习；少忽悠，多研究：少跟踪，多创新；少浮夸，多诚信；少拉关系，多干实事！把宝贵的时间，真正用在心血管的科学事业上。这才是正道！这样，我们才能开好一个有水平、有收获、有意义的学术会议。

磷脂酰肌醇3激酶（Phosphoinositide 3 kinase，PI3K）是一种与细胞内信号转导有关的脂类分子，它参与调控多种生物学事件，如细胞分化、增殖以及细胞周期和能量代谢等。近年来发现，PI3K在血管张力调节中也起着相当重要的作用， 在血管内皮细胞中PI3K可以使内皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）发生磷酸化，从而促进一氧化氮（nitric oxide，NO）的释放，进而引起血管舒张；而在血管平滑肌细胞中却起着相反的调节作用，PI3K通过与L型Ca²⁺通道，Rho激酶和磷酸二酯酶三型之间的相互作用使血管收缩。PI3K通路的异常可导致血管张力的异常，在高血压等血管疾病的发生发展中起着非常关键的作用。本文就以上内容在近些年的研究进展进行介绍。

心脏成纤维细胞是成年哺乳动物心脏中主要的细胞类型，约占心脏细胞总数的60%~70%。在生理情况下，心脏成纤维细胞的主要功能包括：（1）通过分泌多种生长因子、细胞因子和基质金属蛋白酶（MMPs），维持细胞外基质蛋白（ECM）的稳态平衡；（2）在多种机械、电刺激和化学信号的作用下，通过细胞与细胞、细胞与细胞外基质间的交互作用，实现对各种信号的整合和传递，从而维持正常心脏结构和功能的完整性和一致性（Figure 1）。

心室重塑是心脏在多种形式的损伤因素作用下引起心脏的间质细胞、心肌细胞的基因表达异常，导致心脏细胞和细胞外基质的异常，在临床上表现为心脏的大小、形态及功能的改变。在多种参与心室重塑的因素如神经体液因素、炎症因子等的作用下，心脏成纤维细胞可以通过分泌多种细胞因子与生长因子、细胞外基质蛋白的合成与降解失衡、增殖、迁移和表型转化等多种途径，参与病理性心室重塑的过程（Figure 2）

主要来源于心脏成纤维细胞的肌成纤维细胞（myofibroblast, MyoFBs）在以胶原沉积和间质纤维化为主要特征的基质重塑中，发挥了重要的调节作用。肌成纤维细胞是一种平滑肌样成纤维细胞，是成纤维细胞与平滑肌细胞之间的过渡状态，兼具成纤维细胞与平滑肌细胞的结构特点。肌成纤维细胞与成纤维细胞的主要区别在于其能表达α-平滑肌动蛋白（α-smooth muscle actin, α-SMA），胞浆内有成束的具有收缩特性的微丝；与具有收缩特性的平滑肌细胞的区别在于其能产生I、III、Ⅳ和Ⅴ型胶原以及纤维连接蛋白变构体ED-A。在正常心脏中，肌成纤维细胞仅少量存在于心脏瓣膜结构中。但在心肌梗死、压力负荷过度以及神经体液因子异常等引起的心室重塑过程中，肌成纤维细胞的数量明显增多。目前认为肌成纤维细胞的来源包括如下几种：（1）多种细胞因子如白细胞介素-1（IL-1）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、血小板衍生生长因子（PDGF）、纤维生长因子（FGF）、转化生长因子-β1（TGF-β1）和神经体液因子如血管紧张素II （AngII）和醛固酮等，以及细胞外基质成分及机械张力的异常改变可促使位于间质的心脏成纤维细胞转化为肌成纤维细胞，这是活化肌成纤维细胞的主要来源；（2）循环血中的纤维细胞；（3）心内膜或微血管冠脉内皮细胞经内皮-间充质转化而来的成纤维前体细胞；（4）由心外膜间皮细胞经间充质转化而来的成纤维细胞前体（Figure 3）。

心肌梗死后心室重塑是个复杂的病理生理过程，是心力衰竭持续发展进程中极其重要的环节。活化的肌成纤维细胞具有较强的迁移能力，在多种炎症因子及细胞因子的介导下，迁移至梗死区域并迅速增殖，因此，在心肌梗死发生直至坏死心肌被纤维组织替代这一过程中，肌成纤维细胞是梗死区域中主要的细胞类型，其合成大量细胞外基质进入心肌间质和血管周隙，其中最主要的是I型和III型胶原。在非梗死区域也可出现活化的肌成纤维细胞及I型和III型前胶原mRNA表达的增加。因此，肌成纤维细胞通过增强的迁移、增殖及分泌活性增加胶原的产生，促进细胞外基质间的交联，在促进损伤部位愈合和瘢痕组织形成的同时，引起胶原的过度沉积，导致心肌僵硬度增加和舒缩功能障碍。此外，心肌梗死后随着神经内分泌系统的激活，肾素-血管紧张素系统与肌成纤维细胞交互作用，对胶原代谢和间质纤维化起到重要的调控作用。肌成纤维细胞能表达血管紧张素肽类发挥生物学功能的必要成分如血管紧张素转化酶、AngII受体以及TGF-β1。AngII受体AT1亚型在心肌梗死部位的表达主要位于肌成纤维细胞表面，表明肌成纤维细胞是AngII的主要效应细胞。通过AT1受体，AngII可使肌成纤维细胞大量表达TGF-β1基因，后者在心肌纤维化的进程中起着关键作用。在心肌梗死区域瘢痕组织形成后，肌成纤维细胞因凋亡过程缺陷或者逃逸凋亡后可在心肌梗死的慢性期继续存活。因此，在心肌梗死后心室重塑的细胞层面上，肌成纤维细胞已经成为控制纤维化进展的重要靶细胞。对肌成纤维细胞的增殖及分化进行干预是治疗心肌间质纤维化、防止心室重塑的一条可行途径。但由于梗死部位适量的胶原沉积可防止心室扩张及室壁瘤的形成，而非梗死部位过多的胶原沉积导致间质纤维化，因此，研究如何抑制远离损伤部位的成纤维细胞向肌成纤维细胞转化、有效干预由其介导的细胞外基质沉积，对逆转心肌梗死后心室重塑具有重要意义（Figure 4）。

Copeptin是下丘脑和垂体合成和释放的一种神经肽，它由39个氨基酸残基所组成，是抗利尿激素前体的一种C-末端肽（Pro-Vasopressin 126-164），亦称为CT-Pre AVP。近年来发现，Copeptin是一种较脑钠素（BNP/NT-PreBNP）、心肌肌钙蛋白（cTnT）等心血管标志物更为敏感、精确的诊断急性心肌梗、急性冠动脉综合症、脑卒中和心功能不全发生和预后的新的Biomarker ：在心脑急性事件时，血浆Copeptin水平急剧增加，它较BNP、cTnT等已知Biomarkers的变化，发生的更早、更快、更明显。其血浆Copeptin升高的浓度越高，心肌梗塞和脑卒中的病变程度亦越严重，预后亦越差，死亡率亦越高。它与BNP 和cTnT联合进行检测，其诊断和预后心脑血管病急性事件的敏感度和准确度将更高，其精确率可达98%以上。因此，Copeptin作为心脑血管病的Biomarkers越来越受到人们的关注，并逐步为临床所采用。

但是，Copeptin作为一种敏感、精确的Biomarker 还不够成熟，还有一下问题值得我们进一步研究：

1. Copeptin的生理和病生理意义。Copeptin的发现已有近40年历史，但至今其生理和病理意义还不十分了解。我们应该研究它的生理功能及其调节机理，才能阐明和正确注释其病理生理意义。
2. Copeptin作为Biomarker 的特异性：一些研究提出Copeptin与应激反应有关，它可能是一种应激激素（Stress Hormoms）在出血性休克、炎症感染、哮喘、癌症时Copeptin的水平亦升高。因此，需要进一步规范Copeptin作为Biomarker 的特异性及其与其它Biomarkers的关系。
3. 大样本、大规模、大协作的分析和研究。目前关于Copeptin作为Biomarker 的研究报告还很少，全世界的报告只有40多篇，病例不足6000例，观察的时间不足5年。因此，它作为心血管病的Biomarker 还太年青，亦欠成熟。必须进一步进行大样本、大规模、大合作的分析和研究才更有意义。

随着城市化进程加速，肥胖在我国尤其是大城市发病率增长迅速，目前已有两亿成年人超重，六千万人肥胖。肥胖是一种由于长期的能量摄入超过能量消耗引起的脂肪组织过剩的疾病。尽管在成人阶段脂肪细胞数量保持恒定，但这并非是最初的细胞保持一生，而是一种细胞死亡与补充更新的动态平衡过程。然而，在活体脂肪形成模型研究中提示，成熟的脂肪细胞是一种终末分化的细胞，只有有限的增殖和复制的能力。放射性示踪研究发现在人和啮齿类动物的脂肪组织中，细胞的倍增速度约为6～15个月。以此推测，脂肪组织中存在着干细胞群，发挥着更新脂肪细胞的作用并且贯穿整个生命过程。

脂肪干细胞（Adipose-derived stem cells, ADSCs）是一种存在于脂肪组织中的间充质干细胞，在皮下白色脂肪组织中约占细胞总量的10%-20%，具有一般干细胞的特点，即自我更新和多向分化潜能；这种细胞群易于分离，与骨髓间充质干细胞（BMSCs）一样在特定条件下可分化为骨、软骨、心肌等；可以通过脂肪抽吸术或脂肪切除术获得，在体外培养可稳定扩增，不易衰老，免疫荧光及流式细胞仪检测显示这种多能干细胞大多数来源于中胚层。ADSCs比BMSCs更具备一些优势，因脂肪组织分布广泛，容易获取，对病人创伤少，患者易于接受，而且细胞群易于分离，增殖速度快，成为目前研究的新热点。ADSCs作为间充质干细胞，其可以向内、中、外胚层细胞分化，在不同的诱导条件下ADSCs的分化方向不同，同时来源于中胚层的成骨细胞和脂肪细胞之间可能存在着某种联系。通过研究ADSCs成脂成骨分化的影响因素，可能会找到治疗肥胖的新靶点以及骨组织工程学的新思路。

早在磁共振应用于临床的最初几年，人们就预测了其在心血管研究和临床应用方面的前景。但受限与当时的技术条件，对于不断运动的心脏，磁共振的成像效果并不理想，因此应用受限。但在这一领域的探索和研究从未因此而停滞。特别是到了世纪之交，随着静磁场性能的提升、梯度磁场强度和转换速度的提高，以及射频系统线圈的不断改进和完善，磁共振的成像效率得到大大提升，很多新的应用都开始逐步实现，包括心血管领域。

纳米是一种几何尺寸的量度单位。1nm长度仅为10-9m，略等于45个原子排列起来的长度，相当于万分之一的头发丝粗细。在纳米尺度水平上对物质和材料进行研究处理，制造微型器件的科学技术称为纳米技术。纳米技术是一门学科交叉性很强的综合学科，研究内容涉及现代科技的广阔领域。本文从靶向药物纳米粒、诊断与成像、药物支架和生物工程等方面综述了纳米生物材料和纳米技术在心血管疾病研究中的应用。

GDF-15是转化生长因子β超家族的一员，其他名称还包括PTGF-h, PLAB, GDF15, PDF, NAG-1,和 PL74。正常情况下，GDF-15仅在少量组织表达，如胎盘和中枢神经系统；在其他组织如结肠、肾脏和前列腺有少量表达¹。但是当肝脏、肾脏、心脏和肺等器官出现损伤时，GDF-15在上述器官的表达就会明显增加。GDF-15参与了很多恶性疾病的发生，特别是在前列腺和结直肠肿瘤；GDF-15也参与了一些良性疾病的发生。已经发现在无效造血的患者中，GDF-15作为海帕西汀抑制因子高水平表达；在系统性硬化症相关的肺动脉高压患者中也发现GDF-15升高。近年来，越来越多的研究关注在GDF-15与心血管疾病之间的关系，尤其是在GDF-15与心室重构的关系，以及其作为预测预后的生物标志物意义³。

GDF-15基因定位于19p12-13.1，包括2个外显子分别为Exon I 309bp，在其5’端有71bp的非翻译序列；ExonII 647bp，在其3’端有244bp的非翻译序列，以及一段约1800bp的内含子。GDF-15在193-196含有RXXR结构，将其剪切掉后形成224aa的二聚体成熟肽²。GDF15是以25-kDa二聚体蛋白分泌，未处理细胞内前体二聚体为62kDa¹。有趣的是，GDF-15的前体也有一些被分泌出来，并与细胞间质结合。所以有观点认为GDF-15的前体和成熟肽都具有生物学作用⁴。

一般认为高血脂、高血压、高血糖、高凝状态是心脑血管病最重要、最直接的危险因子，所谓“Cardiomatabolic Risk Factors”。（见特别报道455期）近年来的研究证明空气污染（Air Pollution），亦是心血管病发病和死亡最重要的危险因子之一。它不仅可以引起血管内皮和血管损伤，促进血栓形成，还可以诱发动脉粥样硬化、心律失常、心肌肥厚、心肌梗塞等多种心血管病，而且还是诱发心脏猝死和急性冠状综合征最重要的原因之一。

(一)

空气污染包括空气中颗粒物、有毒气体和病原微生物等三大类。颗粒物主要有粉尘、烟尘、花粉等，其中空气中超细悬浮颗粒（直径小于2.5?、?PM2.5?）由于它可以穿透人体呼吸道防御的纤毛系统，直接进入肺组织，因此对人体的危害最大；有毒气体包括CO、NOx、臭氧、SO2、H2S、苯、酚、甲醛等有刺激性、有害气体；病原微生物包括一些病毒、细菌和寄生虫等等。一个成人每天约呼吸2万多次，吸入空气约有15－20立方米。因此，大气的质量对人体健康有着直接影响。空气污染对人体影响不仅与空气的成分、质量、程度、污染持续的时间、温度、湿度有着密切关系，而且与人体年龄、体质、工作、遗传背景、健康状态和防范措施有着密切关联。

(二)

既往认为空气污染对人体危害主要是呼吸系统，它可以诱发慢性支气管炎、支气管哮喘、肺气肿和肺癌等主要疾病。而对心血管系统的作用多继发于呼吸系统的变化，对心血管系统的直接作用缺乏流行病学的充分研究和有力证据，更缺乏作用途径和机制的了解。因此，有关空气污染作为心血管的危险因子未得到应有的重视。进入20世纪，由于多次空气污染灾难事件的发生，全球气候和环境和空气污染的恶化，世界对人类健康的关注，以及生物医学技术的进步和发展，现在已经明确，空气污染是心脑血管病的一个重要和普遍的危险因子。它可以直接或间接引起心血管系统结构和功能损害，产生多种心血管病，诱发急性心脏事件，并成为心脑血管病和死亡的重要原因。其危险指数（Risk Ratio）分别达到1.18和1.13。据美国AHA统计，在美国因空气污染每年致心血管病死亡的人数已超过6万人。据WHO分析，全世界约近80%的人受到严重空气污染的威胁，每年约有80万人因空气污染而致死。空气污染已经成为心血管病发病和死亡的一个“Key Stages”和“Most Strongly Risk”。一般空气中小于10μ的颗粒为4-20μg/m³。最近流行病调查发现浓度每增加10μg/m³，心血管发病危险可增加24%，心肌梗塞的风险可增加1.4倍，死亡风险可增加76%。离交通要道越近的居民，动脉粥样硬化发病率亦越高。

(三)

关于空气污染诱发心血管病和心脏急性事件的途径、机理和标记指标亦有了新的认识和进步。现在认为空气污染主要通过ROS的产生、全身氧化应激、炎症反应和自主神经的调节失控，诱发内皮功能损伤、代谢异常、血凝障碍和血管再塑与代偿反应所引起的。此外，空气污染诱发心血管病与基因型和遗传背景亦可能有关。但是，与高脂血症等心脏代谢危险因素的作用机制相比，空气污染对心血管病的影响和机制研究仍然是初步的和很不深入的。需要我们进一步调查研究，了解其确切的细胞和分子生物学机理，探求其特异而灵敏的关键靶点和生物标记分子，为空气污染诱发心脑血管病提出有效诊断和防控措施。

依据美国和加拿大航天局（NASA）应用MODIS和MISR卫星测量数据分析，我国是世界空气污染最严重的国家之一。亦是全世界心血管发病和死亡最多的国家。深入研究空气污染与心脑血管病的机制和途径，对我国人民健康和经济发展都有着十分重要的意义。它是我国心血管学界的一个重要的任务。

这里我们搜索了一些有关空气污染与心血管病的文献综述，供大家参考。更多的文献可用“ CV-Risk”和“ Air Pollution”关键词在CMBI进行查询。

一、传统观点：高密度脂蛋白绝对的心脏保护因子

动脉粥样硬化是目前人类死亡的主要原因，特征性标志是炎症巨噬细胞沉积于动脉壁。低密度脂蛋白（LDL）升高是引起动脉粥样硬化的主要危险因素，而高密度脂蛋白（HDL）对动脉壁则具有保护作用，临床、流行病学和动物研究表明HDL水平与冠心病的风险呈反相关系。

HDL通过3条途径发挥其心脏保护效应： ①清楚巨噬细胞内胆固醇（即胆固醇的逆转运）为主要机制，发挥这一效应的第一步是由三磷酸腺苷结合盒转运子（一种膜结合蛋白，ATP-binding cassette transporter A1，ABCA1）所介导，大量证据表明小鼠ABCA1的髓特异性缺失不影响血浆脂蛋白水平而显著增加动脉粥样硬化； ②HDL调节定向造血干细胞的增值，调控白细胞增多和循环单核细胞的数目，单核细胞是动脉壁内巨噬细胞的主要前体细胞； ③HDL的抗炎效应，如HDL抑制巨噬细胞的1型干扰素反应，而且HDL所载蛋白在急性期反应、蛋白分解和补体系统中起关键作用，表明脂蛋白与炎症的调节具有极强的联系，在急性炎症期，炎症明显改变HDL的脂质和蛋白，两个重要靶子为载脂蛋白A1（apoA-1）和血清淀粉样蛋白A（SAA），在SAA1和SAA2含量明显增加时，HDL的apoA-1成分则降低，HDL的蛋白和脂质成分变化对巨噬细胞胆固醇逆转运影响的确切机制仍不清楚。 动物与临床研究表明氧化HDL表现为功能不全，丧失其心脏的保护效应，但可能机制尚不清楚，目前认为可能与氧化损伤有关。

二、观念更新：HDL功能不全可促发动脉粥样硬化发生

HDL实现胆固醇逆转运主要是通过两个途径。 ①ABCA1：无脂或贫脂apoA-1为HDL的主要蛋白，apoA1与膜关联ABCA1发生相互作用实现胆固醇的逆转运； ②ABCG1：是另一种ATP结合盒转运子，由完整的HDL颗粒所介导。卵磷脂胆固醇酰基转移酶（LCAT）的作用是快速将游离胆固醇转化为胆固醇酯，胆固醇酯具有明显的疏水性，存于 HDL的核心，LCAT在以上两条途径中均起重要作用。

HDL具有抗炎作用，可延缓动脉粥样硬化的发生，或促使已形成的动脉粥样硬化逆转。鸟枪蛋白组学研究表明在冠心病时，HDL荷载一种独特的载货蛋白，可能具有促炎和抗炎双重特性。最近的研究表明HDL可变成功能不全，丧失其心脏保护效应，潜在机制尚不清楚，可能与apoA1成分改变和丧失清楚巨噬细胞胆固醇的能力有关。最重要的机制可能是HDL氧化损伤，氧化损伤及apoA1成分改变可以影响： ①HDL颗粒通过ABCA1途径清楚细胞胆固醇的能力； ②与膜关联ABCA-1相互作用的无脂载脂蛋白的再生。

三、髓过氧化物酶氧化HDL

关于在巨噬细胞泡沫细胞形成中HDL氧化的作用知之甚少，采用同位素稀释液相质谱/串联质谱研究发现人动脉粥样硬化病变内存在氧化HDL，在冠心病患者，粥样病变内HDL的3-氯酪氨酸（3-chlorotyrosine）、3-硝酪氨酸（3-nitrotyrosine）和氨甲酰赖氨酸（carbamyllysine）水平明显高于血浆HDL中水平，表明髓过氧化物酶（MPO）氧化人动脉壁内的HDL。

血浆氧化HDL是否可以作为冠心病的标志物？研究发现，与健康人相比，冠心病患者血浆HDL含有更高的3-酪氨酸和3-硝酪氨酸，而在健康人和冠心病患者的血浆LDL和血浆总蛋白中未检测到氯酪氨酸和硝酪氨酸，说明HDL是MPO的选择性氧化靶标，HDL不可能在血循环中被氧化。

一个可能性是HDL在富含氧化剂（MPO）的微环境中被损伤，在进入循环之前被抗氧化剂消除，此环境为炎症性动脉粥样硬化病变。粥样病变内的HDL中也可检测到MPO蛋白，采用抗3-硝酪氨酸抗体和抗次氯酸（HOCl）修饰蛋白抗体研究表明，氯化和硝基化的加成化合物与巨噬细胞在人动脉粥样病变中共存，MPO是人类目前已知的唯一的氯化中间体来源，是急性炎症鼠模型的一种强力活性氮来源，强力支持在人动脉粥样硬化病变MPO氧化HDL的假说。

四、MPO氧化HDL的可能机制

关于MPO氧化HDL的机制尚不清楚，研究表明的可能机制为： ①MPO损伤apoA1，使其与膜关联ABCA1发生相互作用促进胆固醇转运的能力丧失； ②HOCl或MPO氯化系统氯化的主要靶点位于apoA1的Tyr192； ③氯胺促进MPO对蛋白酪氨酸（tyr192）的氯化作用； ④酪氨酸氯化与甲硫氨酸氧化一起损害apoA1的胆固醇逆转运； ⑤Tyr192是硝基化的主要部位。

五、结论与展望

在炎症组织损伤时，出现吞噬白细胞的蛋白氧化，一个重要的靶子可能是HDL，HDL通过清除动脉壁巨噬细胞内过多胆固醇而发挥抗动脉粥样硬化作用，在人动脉壁，荷胆固醇巨噬细胞是MPO的丰富来源，在细胞外环境，MPO通过过氧化氢发挥氧化反应，氯酪氨酸、硝酪氨酸和氨甲酰赖氨酸是MPO的特征性产物，在人动脉粥样硬化病变的HDL中显著升高，apoA-1为HDL的主要蛋白，MPO依赖性氯化作用可损害apoA-1与膜关联ABCA1发生相互作用促进胆固醇转运的能力。串联质谱和apoA1突变型研究表明在相匹配的并列赖氨酸残基经氯胺中间体以部位特异性方式使apoA1的酪氨酸残基氯化。冠心病患者的血浆HDL较健康人也含有高水平的氯化或硝基化酪氨酸残基，因此，存在氯化HDL可以作为冠心病风险的一个标志，由于体外MPO损伤HDL可使HDL丧失功能，体内抑制MPO对心脏可能具有保护作用。

干细胞是一类具有自我复制、分化潜能和极强可塑性的细胞。它是人体内所有细胞、组织、器官的“来源”和“种子”，它不仅在人类的生长发育、细胞分化、器官生成中占有核心的地位和作用，而且在人类各种疾病的发生和发展中也具有十分重要的意义。干细胞的基因、表达、修饰、分化、表型、功能和调节的改变是各种疾病发生的共同的细胞学基础。干细胞与肿瘤的发生、肿瘤干细胞的发现和作用，就是一个突出的证明(图18、19)。心血管疾病可能亦不例外。

(一)

人体干细胞不仅存在于胚胎、骨髓、肝脏、脂肪等许多器官、组织和循环血液中。在心血管局部亦广泛着存在着成年或Resident干细胞。它们主要分布于血管外膜和血管内膜的Sub-endothelial和Vasculogenic带的间质中。在血管缺氧、损伤等危险因素的刺激下，通过VEGF和SDF-1等生长因子的作用，可动员骨髓干细胞的产生，通过血管循环至血管局部组织。这些血管壁内的干细胞可以分化成内皮祖细胞和内皮细胞、平滑肌干细胞和平滑肌细胞、单核/巨噬细胞和各种炎症免疫细胞、脂肪细胞、Pericyte和各种间质细胞等等，具有多重功能和极强可塑性，它们在血管生成、损伤修复、血管再塑、炎症免疫中起着重要作用。而且这些局部的干细胞还可分泌多种局部激素（Paracrins）、细胞和生长因子，参与血管功能代谢和自稳态的调节。因此，心血管的干细胞，是心血管细胞保护和损伤修复的调节之“源”；是心血管细胞结构和功能调节之“母”。因此，心血管干细胞的来源、基因、表型、结构、表达、修饰、分化和功能异常，可能是各种心血管病发生和发展的最关键、最核心和最基本的因素。

(二)

动脉粥样硬化虽然有损伤反应、炎症免疫、脂质侵润、单克隆等多种假说，它们都涉及血管内皮细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞、间质细胞和免疫细胞等多种细胞生成、表型、代谢和功能的改变。而这些都与循环和心血管局部的干细胞或前体细胞的生成、调节和作用的异常有着密切关系。现已证明和提出：

1. 动脉粥样硬化内皮损伤修复功能障碍可能是由于循环和血管局部干细胞/内皮祖细胞（EPC）生成不足、存活和功能减退所引起的；
2. 动脉粥样硬化内膜增生、迁移、平滑肌细胞表型的改变可能是循环和血管局部干细胞/平滑肌祖细胞（SPC）生长、分化和表型变异所引起的；
3. 动脉粥样硬化炎症免疫反应障碍，巨噬/淋巴细胞侵润和作用可能是造血和血管局部间质干细胞/祖细胞生长、分化的炎症免疫细胞的表型、功能和调节异常所引起的；
4. 动脉粥样硬化脂质沉积及代谢障碍可能与脂肪组织和血管局部组织中干细胞/前体细胞的表型和旁分泌改变有关等等。

总之，动脉粥样硬化的发生、发展、转归和防治与全身和血管局部的干细胞/前体细胞的生长、表型、调节与功能有着密切关系。它们直接或间接参与动脉粥样硬化内皮损伤修复、平滑肌细胞增生、内膜增生、单核/ 巨噬细胞侵润、脂肪沉积、泡沫细胞和斑块形成与稳定性有关。变异的心血管干细胞/前体细胞可能是动脉粥样硬化干细胞（Atherosclerotic Stem Cell，AS-Stem Cell），或许这才是动脉粥样硬化发生、发展最根本的原因。

(三)

目前大家都热衷研究干细胞在心血管病治疗中的应用，而疏忽了干细胞在动脉粥样硬化发病和发展中的病生理学研究。这是我们必须加强和值得关注的问题。尽管，目前关于动脉粥样硬化的干细胞假说还不完备，还有许多缺欠，这正是我们应该努力的。当前，我们应该对动脉粥样硬化发病机理的诸多学说进行整合和前沿的研究。心血管干细胞和前体细胞的研究可能是一个关键，是各种动脉硬化假说的一个交汇点。当前应该着重研究：

1. 心血管干细胞和Resident干细胞的来源、生长、存活、分化、转化、重编、调节和分子机理；
2. 心血管疾病致病和危险因素对心血管干细胞和前体细胞的作用和途径；
3. 心血管干细胞和前体细胞在心血管生长、分化、发育、表型、损伤、修复、炎症、免疫、代谢、分泌和调节中的作用和机理；
4. 在动脉粥样硬化发生和发展时全身、循环和心血管局部干细胞和前体细胞的变异、作用和分子生物学机理，包括基因的转录、表达、修饰、调节等“组”生物学研究；
5. 比较正常和动脉粥样硬化血管干细胞的多“组”生物学差异，寻找动脉硬化干细胞的标记分子和特性，研究不同类型的干细胞和前体细胞在诊断和防治动脉粥样硬化中的作用；
6. 努力研究和开发动脉粥样硬化干细胞/前体细胞的分离、培养、克隆、标记、鉴定、培养和功能研究的技术和方法。

我们应该借鉴肿瘤干细胞研究的方法和经验，大力加强心血管干细胞和动脉粥样硬化干细胞的研究，它可能是动脉硬化研究的一个新的研究领域和揭示动脉粥样硬化机制的期望所在。

关于干细胞与心血管疾病CMBI曾在497、413、400、347、248、113期等特别报道中，作过介绍。这里主要介绍近年来干细胞在动脉粥样硬化发病中的作用的一些综述，供大家参考。

心房颤动（Atrial Fibrillation，AF）是临床上最常见的心律失常，也是老年人缺血性脑卒中的一个重要原因^[1]。AF的发病率随着年龄增长而增高，在小于55岁的人群其发病率为0.1%，而在≥85岁的人群则高达9%以上。AF最严重的常见并发症是动脉血栓栓塞，其中在临床上最明显的栓塞事件是缺血性脑卒中，既可以发生在患者AF初发时，也可以发生在AF患者抗血栓预防治疗过程中。抗凝血药华法林和抗血小板药阿司匹林（ASA）是目前用于AF患者预防脑卒中的主要抗栓药物。调整剂量的华法林和ASA可分别使脑卒中事件降低约60%和20%，华法林比ASA更有效（相对危险减少39%）^[2]，然而，在多项国际注册研究中均显示只有50%-60%的适合患者接受了华法林抗凝治疗^[3,4,5]。华法林应用的局限性促进了研究者们去寻找新的安全、有效且比华法林更方便的抗血栓策略，包括新型抗凝药物和可以减少AF 患者心腔内血栓形成的操作技术。

一、新的抗凝药物

能够预防AF患者血栓栓塞的理想的新抗凝药物应具有以下几个特征：1）可以口服；2）与食物和其他药物相互作用小；3）可预期的剂量效应；4）快速起效：5）不需要常规凝血监测；6）治疗窗较宽等。目前可能满足上述特征的药物研究主要集中在两大类药物：1）凝血酶抑制剂，例如Dabigatran Etexilate（达比加群酯）、Ximelagatran（希美加群）和AZD0837；2）Xa因子抑制剂，其中直接Xa因子抑制剂例如Rivaroxaban（利伐沙班）、Apixaban、Edoxaban、Betrixaban、YM150等，间接Xa因子抑制剂例如Idraparinux、Idrabiotaparinux等。

1．凝血酶抑制剂

1.1达比加群酯

达比加群酯是达比加群的前体药物，属非肽类的直接凝血酶抑制剂。于2008年在德国和英国率先上市，目前在全球超过70个国家已经批准临床用于行关节置换术的患者预防静脉血栓栓塞。2009年9月美国FDA批准达比加群酯用于非瓣膜性AF患者中风和非中枢神经系统性血栓栓塞的预防。该药申请FDA批准主要依据于长期抗凝治疗随机评估（RE-LY）试验^[6]，入选了18113例非瓣膜性房颤合并至少1个血栓栓塞主要危险因子的患者，分别比较了达比加群D110组（110 mg每日2次）和D150组（150 mg每日2次）与华法林预防卒中的作用。结果显示，达比加群D150组降低卒中（包括出血性卒中）和栓塞发生率优于华法林组达34%（P<0.001），同时主要出血发生率两组没有显著差异（3.1% vs 3.4%, P=0.31）。达比加群D110组与华法林组相比降低卒中发生率没有显著差别（P=0.41），但主要出血发生率低于华法林组（2.7% vs 3.4%, P=0.003）。RELY试验有非常重要的临床实践意义，显示了两个剂量的达比加群均安全、有效，并保持了华法林的临床获益。其中达比加群110mg每日2次方案比华法林更安全，而150mg每日2次方案显著优于华法林。达比加群与华法林相比除了以上优势，还有不需要监测INR，不易受饮食和药物影响，治疗窗宽等优点。

1.2 Ximelagatran（希美加群）

希美加群是直接凝血酶抑制剂中的第一个口服抗凝药物，由英国AstraZeneca公司研发，于2004年在德国首次上市。希美加群是在达比加群之前临床研究最多、最有希望的直接凝血酶抑制剂。然而，安全性的评估显示希美加群在6%的患者身上产生肝毒性，因此该药于2006年终止使用。

1.3 AZD0837

AZD0837是一种前体药物，口服后在体内可以转化为选择性的、可逆的直接凝血酶抑制剂（AR-H067637），其在非瓣膜病性AF患者中预防卒中和栓塞的II期临床研究目前正在进行。初步结果显示，患者对AZD0837各剂量均有良好耐受性， AZD0837 150和300mg每日1次组相比于AZD0837 450每日1次和200mg每日2次组及华法林组临床有意义的出血发生率低。转氨酶3倍以上的异常升高发生率在各组相似^[7]。

2.Xa因子抑制剂

2.1 直接Xa因子抑制剂

2.1.1 利伐沙班

利伐沙班是一种新型的口服Xa因子直接抑制剂，是一种非肽类小分子，可高选择性、可竞争性抑制游离和结合的Xa因子以及凝血酶原活性。于2008年在欧盟获得上市许可，目前已有超过70个国家批准该药物临床应用。ROCKET-AF试验^[8]是一项全球多中心研究，纳入14000例非瓣膜性AF伴CHADS2积分至少为2分的患者，比较了利伐沙班20mg每日1次和华法林预防卒中和栓塞的有效性和安全性。研究结果显示，利伐沙班组的卒中和非神经系统栓塞的发生率低于华法林组（RR 0.79，95% CI: 0.66~0.96，非劣效性P<0.001）。安全性方面利伐沙班组的严重出血发生率低于华法林组，而血红蛋白降低≥2g/dL和输血的发生率高于华法林组。

2.1.2 Apixaban

Apixaban是一种口服、可逆性Xa因子直接抑制剂，目前正在进行III期临床试验。ARISTOTLE研究是一项III期、双盲、随机试验，研究将评价Apixaban 5mg每日2次和华法林在非瓣膜病性AF伴有1个以上卒中危险因子的患者中预防卒中的作用。AVERROES试验研究是关于Apixaban的另一项III期、随机、双盲试验，比较Apixaban和ASA针对华法林治疗失败或不适合华法林治疗的AF人群预防卒中和栓塞的作用，该研究结果也有望于近期发表。

2.1.3 Edoxaban （DU-176b）

与利伐沙班和Apixaban一样，Edoxaban也是一种口服Xa因子直接抑制剂。在II期安全性研究中，患者被随机分配至4种Edoxaban固定剂量方案（30或60mg，每日1次或2次）中的一组或华法林组，在每日1次方案组，Edoxaban的安全性和耐受性可与华法林相似。正在进行的III期、多中心、全球性研究（ENGAGE-AFTIMI 48）旨在评价DU-176b和华法林在非瓣膜病性AF患者中的安全性和有效性，该研究预期在2012年结束。

2.2 间接Xa因子抑制剂

2.2.1 Idraparinux

Idraparinux是一种高效的合成戊多糖，可以通过抗凝血酶间接地抑制Xa因子。由于Idraparinux的血浆半衰期达80小时，可以通过一周1次皮下给药起到预期的抗凝作用。该药经肾脏清除，可以固定剂量给药而且不需要实验室监测。AMADEUS研究比较了Idraparinux（每周1次给药2.5mg）和华法林在AF合并至少1个卒中危险的患者中预防卒中或栓塞的作用。研究结果显示Idraparinux的有效性不劣于华法林^[9]。但是，研究中发现随着应用时间延长，Idraparinux能够导致大量出血，特别是对于年龄较大、肾功能不全或同时服用ASA的患者，因此AMADEUS研究不得不提前终止。

2.2.2 Idrabiotaparinux

Idrabiotaparinux与Idraparinux结构相似，与抗生物素蛋白（Avidin）有较强而特异性的亲和力，抗生物素蛋白可迅速中和其抗凝活性。BOREALIS-AF试验是正在进行的Idrabiotaparinux III期临床研究，入选9600例非瓣膜病性AF患者，评价每周皮下给药Idrabiotaparinux（3mg，根据年龄和肌酐清除率调整剂量）与华法林对比预防AF患者卒中和栓塞事件的作用，该研究预期2011年得到结果。

二、左心耳闭塞术/结扎术

在非瓣膜病性AF患者中，绝大多数血栓位于左心耳（Left Atrial Appendage，LAA），这是因为颤动的LAA正好是个盲袋，容易血流淤滞而形成血栓。因此，通过外科和经导管技术摘除或闭合LAA可降低AF患者卒中的危险，目前正在进行临床或临床前评估的技术方法主要有三种：1）外科开胸手术，通常在冠状动脉旁路移植术（CABG）或瓣膜手术中同时进行LAA摘除。2）经心外膜技术，是比较新而有潜力的方法，接近外科方法但属于内科操作。3）经导管技术，在技术上要求更少，目前有较多的装置正在评价中。

1.外科技术

外科技术通常是在CABG术或瓣膜手术中进行LAA摘除或结扎，目前仅有限的资料显示这种技术可以减少卒中发生率。

2.经心外膜技术

Aegis系统是一种经皮装置，由1个带整合电极（用于在透视下识别LAA）的“抓捕器” 和1个结扎器（线圈）组成。在临床前研究中已经成功地将6只狗结扎了LAA^[10]。另一种由经皮系统运送的硅树脂带用于15只狗LAA闭塞术全部成功^[11]。目前，尚无关于上述技术在AF患者中降低卒中危险的评价。

3.经导管技术

基于微创的经皮导管技术的闭塞LAA的有利之处在于是介入专家所熟悉的技术，而且应用TEE可以直接在导管室评价LAA闭塞程度。对两种专门装置（PLAATO 和 WATCHMAN系统）的初步研究已经完成，两个装置均经导管通过穿间隔置于LAA。另外，Amplatzer房间隔封堵器也可以置入LAA，有一项小型研究对其进行了评价^[12]。

3.1 PLAATO 系统

PLAATO系统是第一个为LAA闭塞设计的装置并用于有华法林治疗禁忌证的患者。该装置是一个可以自己扩张的、被覆聚四氟乙烯的镍钛合金笼。Ostermayer等^[13]于2005年发表了关于PLAATO 系统欧洲和北美预期可行性研究结果。研究结果显示，在111例患者中LAA成功闭塞108例，随访5年，年卒中/TIA发生率为3.8%，而用CHADS2?积分预期的发生率为6.6%。

3.2 WATCHMAN装置

WATCHMAN装置是一个可以自己扩张的、末端开放的镍钛合金笼，装置体部被覆可渗透的聚四氟乙烯膜。PROTECT AF是一项前瞻、随机、对照试验，评价 WATCHMAN 装置比较华法林治疗的非劣效性^[14]。入选患者为非瓣膜病性AF患者，CHADS2 积分≥1 并且没有华法林治疗禁忌证。复合一级有效性终点包括缺血或出血性卒中、心血管或不能解释的死亡、系统性栓塞；复合一级安全性终点包括严重出血和操作相关并发症。共408例患者接受WATCHMAN 装置治疗，241例患者接受华法林治疗。ITT分析的复合一级有效性终点无显著差异（RR 0.62）；但是，复合一级安全性终点不利于装置组（RR 1.69）。对照组与装置组相比有较高的主要出血或出血性卒中发生率。

总之，已经有很多大规模研究显示了新型口服抗凝剂在非瓣膜病性AF患者卒中预防的优越之处。随着达比加群、利伐沙班这些药物在临床应用逐渐增多，我们期待更多证据证实它们长期应用的安全性。目前的研究提示，各种LAA闭塞技术有可能降低AF患者卒中的危险，给不能服用抗凝药物的患者提供了治疗的机会，但仍需要更大规模、设计更规范、更接近临床实际的研究来证实这些技术的有效性和安全性。

基因敲除（gene knockout）技术是20世纪80年代发展起来的一门新技术。应用DNA同源重组技术将灭活的基因导入小鼠胚胎干细胞（embryonic stem cells，ES cells）以取代目的基因，再筛选出已靶向灭活的细胞，微注射入小鼠囊胚。该细胞参与胚胎发育形成嵌合型小鼠，再进一步传代培育可得到纯合基因敲除小鼠。基因敲除小鼠模型的建立使许多与人类疾病相关的新基因的功能得到阐明，使现代生物学及医学研究领域取得了突破性进展。基于基因敲除技术对医学生物学研究做出的重大贡献，在该领域取得重大进展的三位科学家，70岁的美国人马里奥?卡佩奇（Mario Capecchi）、82岁的美国人奥利弗?史密西斯（Oliver Smithies）和66岁的英国人马丁?埃文斯（Martin Evans）分享了2007年诺贝尔生理学或医学奖。

上述起源于80年代末期的基因敲除技术为第一代技术，属完全性基因敲除，不具备时间和区域特异性。关于第二代区域和组织特异性基因敲除技术的研究始于1993年。Tsien等^[1]于1996年在《Cell》首先报道了第一个脑区特异性的基因敲除动物，被誉为条件性基因敲除研究的里程碑。该技术以Cre/LoxP系统为基础，Cre在哪种组织细胞中表达，基因敲除就发生在哪种组织细胞中。

2000年Shimizu等^[2]于《Science》报道了以时间可调性和区域特异性为标志的第三代基因敲除技术，其同样以Cre/LoxP系统为基础，利用四环素等诱导Cre的表达。该技术使目的基因的敲除在时间上可人为控制，避免了死胎或动物出生后不久即死亡等现象的出现。

2004年该实验室Cui^[3]等又报道了第四代基因工程技术，即可诱导的区域性蛋白质敲除技术，用这一技术构建的模式动物可在几分钟内反转性地激活或敲除特定蛋白质的功能，从根本上改变了前三代基因敲除技术对蛋白质代谢速度的内在依赖性，达到空前的时间精度，成为目前功能基因组和功能蛋白质组研究最先进的工具之一。

然而，长期以来上述基因敲除技术只能在小鼠上完成，因为只有小鼠的ES细胞能在体外培养中无限增殖并同时保持多分化潜能。但我们知道，大鼠、家兔、猪以及猴等大动物模型在疾病研究中更接近于人类，大动物更有益于某些繁琐的手术操作，同时血浆及组织样本量较多，更有益于研究。本报道将给大家介绍近两年来基因敲除技术在大动物模型上的突破及进展。

一、大鼠ES细胞基因打靶技术

与小鼠相比，大鼠的生理和药理特性与人类更相近，是研究人类疾病的一种重要动物模型，在心血管疾病和糖尿病等领域的作用尤为突出^[4]。但由于大鼠的ES细胞在体外难以长期维持自我更新，用传统培养方法无法获得具有生殖传代能力的大鼠ES细胞^[5]。因此在过去二十年中利用大鼠建立疾病的动物模型远不及小鼠发展迅速。2010年Tong等^[6]于《Nature》报道了p53基因敲除大鼠，这在基因敲除技术上又是一项很大的突破（图1B，1C，1D）。其中体外成功培养大鼠ES细胞是基因敲除大鼠模型建立的关键。

2008年Ying等^[7]于《Nature》报道，在ES细胞的获取、增殖和多能化过程中并不需要添加外源性刺激。消除MAPK通路的分化诱导信号可使ES细胞具有自我更新能力，在此基础上抑制GSK3可增强ES细胞的生物合成，抑制其继续分化。Ying等认为ES细胞的固有状态是自我更新，只有在分化诱导信号的作用下才进行分化。

同年该实验室Li等^[6]于《Cell》报道，在GSK3、MEK和FGFR酪氨酸激酶受到特异性抑制的条件下，可获取大鼠ES细胞并对其进行基因操作。这些ES细胞具有多能性，将经过基因操作的ES细胞移植入早期胚胎中可获得嵌合体并通过生殖细胞遗传。其使用的两种培养体系（3i和2i）包括不含血清的N2B27培养基和小分子化学物质：3i含有CHIR99021（抑制GSK3）、PD184352（抑制MAPK）和SU5402（抑制FGFR酪氨酸激酶）；而2i除含有CHIR99021外还含有能同时抑制MAPK和FGFR的PD0325901（图1A）。这两种培养基通过抑制诱导ES细胞分化的信号通路（FGF/MAPK/ERK）使其持续处于自我更新状态，从而获得功能完备的大鼠ES细胞系^[8,9,10]。前文所述p53基因敲除大鼠即来源于该实验室通过基因打靶技术得到的p53敲除的ES细胞，这一模型的建立对于癌症机理和信号网络的研究具有重大意义。

大鼠ES细胞系的成功建立使大鼠的遗传学操作成为可能，是生物医学领域一项革命性的进展。参照该方法可能在未来的研究中建立起其他哺乳动物的ES细胞系，为人类疾病的研究提供新的动物模型。

二、锌指核酸酶技术在基因敲除大鼠和猪中的应用

锌指核酸酶（Zinc Finger Nuclease，ZFN）是一种由锌指蛋白和FokI核酸内切酶的剪切结构域重组形成的嵌合蛋白，其中锌指蛋白可特异性结合靶序列，FokI核酸内切酶则负责对DNA序列进行非特异性剪切。当两个ZFN分别结合到位于DNA的两条链上间隔5至7个碱基的靶序列后，可形成二聚体，进而激活FokI核酸内切酶的剪切结构域，使DNA在特定位点产生双链断裂，再通过非同源末端连接或同源重组修复断裂（图2A）^[11]。ZFN能够对靶基因进行定点断裂，显著提高同源重组效率，是一种高效的新型基因打靶技术，已应用于果蝇^[12]、斑马鱼^[13]、人工培养的人体细胞^[14]及拟南芥^[15]等多种动植物的基因靶向敲除。

2009年Geurts等^[16]于《Science》报道了利用ZFN技术获得的基因敲除大鼠，这是该技术首次成功地在哺乳动物胚胎中进行基因操作。研究者设计了三种ZFN，分别以外源基因GFP、内源基因IgM和Rab38为靶点，将编码ZFN的DNA或mRNA通过原核注射或胞浆内注射的方法导入大鼠胚胎中，从而获得了敲除特定基因的转基因大鼠（图2B），而且这一基因操作的结果可稳定遗传。这一成果对哺乳动物转基因和基因敲除技术的发展具有里程碑式的意义。2010年Mashimo等^[17]将编码特定ZFN的mRNA原核注射至大鼠受精卵中，敲除了IL-2受体γ链基因，从而获得了X连锁重症联合免疫缺陷（X-SCID）大鼠，为评估药物治疗和基因治疗的效果提供了新的动物模型。

近两年来，ZFN技术在其他哺乳动物身上也得到了成功应用。2010年Carbery等^[18]采用ZFN技术成功地敲除了小鼠的Mdr1a、Jag1、Notch3三个基因。2011年Whyte^[19]等利用ZFN技术在带有增强型绿色荧光蛋白（eGFP）基因的转基因猪的成纤维细胞中敲除eGFP基因，得到了不能发出荧光的后代，成功建立了大动物基因敲除模型。

ZFN技术的优势在于仅通过向受精卵内注射ZFN表达载体或mRNA就可获得基因敲除动物，可在短时间内高效地建立起新的动物模型。与通过ES细胞系或核移植技术等传统方法相比，ZFN具有效率高、操作简单、应用范围广等优势。这一技术不仅在生物医学研究中应用广泛，更因其不需向基因组中引入外源序列而在临床医学和农业等领域受到了重视。

一个基因敲除小鼠模型建立的时间在80年代约需2-3年时间，现在半年时间就能得到嵌合型小鼠。同时小鼠基因敲除模型也由全身敲除发展为目前的时间和区域可控性的敲除。本篇报道的大动物基因敲除模型的建立，是生物医学领域又一项革命性的进展。将来对时间和区域可控性的基因敲除大鼠，兔，猪以及和人类更为接近的猴的研究，将会成为遗传工程中的另一重大飞跃，对疾病的分子机理研究和疾病的基因治疗，药物治疗评估以及异种移植器官等有着重大的理论和实际意义。

多能干细胞将会对二十一世纪医学产生革命性的影响。近些年来，人类胚胎干细胞作为一种有潜在分化能力的细胞，在转化医学领域得到了广泛的认可。人类在1998年第一次从人胚泡的内细胞团中分离了人胚胎干细胞，并且发现这种细胞可以在体外维持一种未分化和自我更新的状态¹。与人成体干细胞相比，胚胎干细胞的一个明显优势在于它的多能性，而正是这种多能性，赋予了它实际上可以分化成为人体内任意一种细胞的能力。然而，人类胚胎的应用始终存在争议，如何抑制病人的免疫排斥反应也是胚胎干细胞应用所面对的另一个难题²。

诱导多能干细胞具备比人胚胎干细胞更有应用前景的潜在可能。为了绕开伦理学和免疫学问题，诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cell, iPSC）成为了研究的热点。两个独立的研究小组分别报导了从成体细胞成功诱导多能干细胞成为了干细胞研究领域一个具有里程碑意义的事件。这两个研究小组分别是日本东京大学的Shiya Yamanaka研究小组和美国威斯康星大学的James Thomson 研究小组^3-4。他们分别外源的导入了四个转录因子，前者是 Oct3/4, Sox2,Klf4和c-Myc，而后者则是Oct4, Sox2, Nanog, Lin28。最近，更是有研究报导了从肌萎缩侧索硬化病人诱导的多能干细胞成功分化为了运动神经元⁵。除了神经元之外，研究陆续报导了诱导多能干细胞可以成功诱导为胰岛细胞，肝细胞，造血肝细胞以及肠组织^6-10。诱导多能干细胞的主要优势在于它并不需要人胚胎或者卵母细胞来获得患者特异的多能干细胞，因此能够克服数十年来一直困扰这一领域的伦理学问题。另一个优势在于通过这一技术，第一次证明了可以获得疾病特异的干细胞，从而为我们进行遗传性的心血管疾病机制研究提供了强大的工具。

诱导多能干细胞与心血管疾病。诱导多能干细胞这一技术最直接的应用在于它能够提供一种在遗传性上与特定病人紧密相关的体外细胞模型。这些模型可以用于疾病的病理生理学研究，验证治疗靶点，以及体外检测药物对这些疾病的干预。心肌细胞作为一种终末分化细胞，其细胞来源以及活性一直成为制约这一领域发展的重要因素，而诱导多能干细胞的出现为研究心脏疾病的机制以及潜在靶点提供了前所未有的机遇^11-12。德国研究小组Moretti和他的同事们第一次利用longQT综合症病人皮肤来源的诱导多能干细胞，体外成功分化成为具有longQT综合症特征的心肌细胞，并且发现肾上腺素可以加重这些细胞的电生理紊乱，而β受体阻断剂则可以缓解这一紊乱，这些发现与临床上longQT综合症病人对于这些药物的反应性不谋而合¹³。另一代表性的研究来自于以色列研究小组，他们利用longQT病人皮肤来源的心肌细胞，进行了一系列的药物筛选试验，这些药物包括已知的临床用药和发明的新药，并且在细胞水平证明了利用诱导多能干细胞来源的心肌细胞进行药物筛选的可能性，并为未来个体化用药和治疗提供的新的思路¹⁴。与此同时，利用病人特异诱导多能干细胞来源的心肌细胞进行遗传性心肌肥大、心律失常的研究被陆续报导^15-16。除了心脏疾病之外，最近研究表明诱导多能干细胞同样可以用于遗传性的血管疾病研究。Hutchinson–Gilford早衰综合症病人表现为血管的提前衰老，主要症状为早发的动脉粥样硬化和血管中膜平滑肌细胞的退化。来自美国圣地亚哥研究小组发现从Hutchinson–Gilford早衰综合症病人皮肤中得到诱导多能干细胞，经诱导后分化成为的血管平滑肌细胞具有相同的提前衰老特征，这一发现为研究这一血管疾病的发生机制提供了强有力的工具¹⁷。综上所述，这些研究为诱导多能干细胞在心血管这一领域应用的潜在可能性奠定了坚实的基础。

诱导多能干细胞的主要挑战与展望。尽管诱导多能干细胞的研究在过去几年中取得了突破进展，但是临床治疗方面仍然面临着诸多挑战。首先，Yamanaka和Thomson建立的诱导多能干细胞是通过慢病毒或者反转录病毒导入外源性基因来实现的。慢病毒和反转录病毒可以随机整合到宿主基因组染色质导致插入突变的发生，因此将诱导多能干细胞置于一种癌变的风险之下。尽管最近有研究报导，可以通过非病毒整合的方式获得诱导多能干细胞，但是这些方法有其各自的弊端^18-19。其次，诱导多能干细胞的重编程效率极其低下。在现有报导中，利用Yamanaka四因子对成人成纤维细胞进行重编程，获得诱导多能干细胞的最高效率约为0.01%²⁰。比较有意思的是，最近有报导利用青少年的角蛋白细胞或者新生儿的成纤维细胞进行重编程，均可以获得约1%的效率。这些研究表明，新生儿或者青少年的细胞在诱导多能性方面比年纪大的个体具有更高的效率^21-22。然而在临床上，年纪大的个体对于干细胞和再生医学的需求远远大于新生儿或是青少年。因此，寻找一种在各个年龄段均可以有效重编程的细胞来源就显得尤为重要。第三，在患者中，仍然缺乏有效的方法去评估诱导多能干细胞移植后这些细胞的命运和生物学行为。尽管小动物实验被广泛的应用于各种询证研究，但是它们在解剖学和生理学方面与人类存在较大的差异，也使得这些研究的对于评估临床前作用与风险的价值有限。因此，需要更为有效的大动物实验体系来进行临床前研究，对诱导多能干细胞应用的风险以及这些细胞的生物学行为提供有效的评估。

古希腊神话中代达罗斯用羽毛为自己做了一对翅膀来飞翔，诱导多能干细胞的出现为整个人类疾病与再生医学揭开了崭新的篇章，如果我们能够在未来的研究中通过了解其生物学行为来驾驭这一充满魔力的细胞，那么为整个人类插上代达罗斯的翅膀将不再是梦想。

人类基因组测序完成后的分析结果表明，编码蛋白质（protein-coding）的DNA只占人类基因组全部DNA的极少一部分，而绝大部分是不编码蛋白质的DNA，这部分DNA曾经一度被人们认为是“垃圾DNA”。近年来研究表明，很多所谓的垃圾DNA也有转录产物（RNA），很多这种RNA并不仅仅是所谓的“转录噪声（transcriptional noise）”，重要的是很多这些RNA虽然不直接参与基因编码和蛋白质合成，但是在基因转录后调控、剪切和修饰具有十分重要的功能，在很多生命活动中均起着举足轻重的作用，和疾病的发生、发展、诊断和治疗有密切的关系，迅速成为当今分子生物学最热门的前沿研究领域之一。

近年来关于非编码RNA的研究取得了不少成果，但大部分研究都集中在小RNA，关于小RNA的研究结果也屡屡被评选为世界科技获世界医学突破性进展。然而，对于长非编码RNA（long noncoding RNA, lncRNA）的研究相对来说还很少，属于目前研究最不清楚的转录产物之一。lncRNA是一类转录本长度超过200个核苷酸的RNA分子的总称。lncRNA的表达水平相对于编码蛋白的基因一般比较低，说明lncRNA可能主要起调控作用。根据lncRNA在基因组上的位置，一个lncRNA可以归于以下五类中的一种或五种：（1）sense（2）antisense（3）bidirectional（4）intronic（5）intergenic，如下图所示：

在基因组上，一般lncRNA附近会有编码蛋白基因，即使是intergenic（基因间）lncRNA，也大概有一半左右位于编码蛋白基因10kb范围内。

最初，人们普遍认为lncRNA仅仅是基因的“转录噪声（transcriptional noise）”，然后近年来越来越多有功能的非编码RNA被发现，当然，也有一些非编码RNA确实是转录噪声。判断一个lncRNA是否是转录噪声，一个简单的方法就是调查该lncRNA的表达谱，如果一个lncRNA没有功能，是转录噪声，那么该lncRNA的表达没有组织差异，在同一种组织的不同发育阶段也没有差异。另一个办法是调查该lncRNA序列的变异情况，如果一个lncRNA没有功能，则其核苷酸替换将没有自然选择的压力，将表现为“中性”。

目前已知的lncRNA起源主要有五种，如下图所示：

和蛋白质一样，lncRNA表达广泛，在很多组织中都有表达，但目前的研究表明，大多数lncRNA在大脑中都有表达。另外，lncRNA的亚细胞位置上也呈多样化，在细胞核、细胞质和细胞器均有分布，甚至某些lncRNA具有独特的亚细胞位置，有可能是全新的亚细胞构成。目前已经报道的lncRNA功能也多种多样，但主要体现在调控功能上，lncRNA可以通过各种方式来调控基因表达和表观遗传，lncRNA可以直接结合DNA，可以结合基因的promoter区域影响其转录，还可以结合蛋白质，比如转录因子，从而影响基因转录，另外，lncRNA自身还可以嵌入基因的promoter区域影响基因转录。总之，lncRNA影响转录调控的方式十分多样化和复杂，常见方式如下图示：

虽然研究甚少，但是人们逐渐认识到lncRNA具有重要的功能，因此，和lncRNA有关的异常和疾病关系密切，将成为理解疾病、寻找疾病分子标记物、药物靶点的新的研究方向。

我们有理由相信，随着对lncRNA研究的深入，更多关于lncRNA的秘密将被揭开。总结起来，当前lncRNA的研究重点主要有：

1. lncRNA的分类。目前定义lncRNA仅仅是靠非编码RNA的长度（>200bp），这种定义显然十分粗糙。目前研究表明lncRNA功能繁多，多种多样，因此，准确的对lncRNA进行分类对于理解lncRNA具有重要意义。
2. lncRNA的识别和鉴定。人类基因组有多少lncRNA？他们都在什么位置？序列为什么？这些问题的解答是我们深入研究lncRNA的基础。
3. lncRNA和其他生物元素的相互作用的系统生物学研究。任何事物都不是孤立的，lncRNA也一样，其发挥作用，一定会和其他生物元素相互作用，比如蛋白质，比如DNA，比如microRNA。这些分子之间如何协调作用也将是研究的重点。
4. lncRNA在重大疾病发生发展中的作用，lncRNA作为疾病分子标记物和药物靶点的潜力研究。

2010年4月CMBI曾做过一期特别报道—“癌症重在预防”（449），提出“癌症是可以预防的”，介绍了美国15年预防癌症的重大进展，揭示了我国癌症发病和预防的严峻形势，呼吁加强癌症的预防和宣传教育。最近Nature 又刊发了一期特别报道—“Outlook: Cancer Prevention”（Nature Mar. 24, 2011）, 从危险因素、基因修饰、Biomarkers、姑息治疗等多方面，介绍和展望了癌症预防的现状和未来。健康生活、抗癌食物、药物预防、疫苗接种和早期发现将成为预防癌症的五大利器(见下图)。为迎接今年中国抗癌宣传日，这里特别转发了Nature有关全文。供大家学习和参考。

此外，CMBI还搜集了一些癌症预防近期综述，供大家参考，更多的文献可用关键词“ Ca-Prevention ”在CMBI中查询。

近年来MicroRNA（miRNA）一直是医学生物学研究的热点。它作为一类非编码的小RNA，参与30-50%基因的转录和表达调控^{[1, 2]}，因此人体的众多生命活动和疾病的发病发生、发展都与miRNA的变化密不可分。miRNA的作用因细胞特异性和目标mRNA的不同而异，miRNA可以通过影响细胞的发育、分裂、增殖、凋亡、代谢、再生、可塑性等表型的变化，参与疾病的损伤与修复过程。特别是近期研究人员进行了基于miRNA的疾病诊治研究，结果显示了良好的前景。

一、miR在心血管基因调控中的作用

近期研究表明,miRNAs在心血管系统的生理和病理机制中都发挥非常重要的作用。心衰心脏和胎儿心脏miRNA的表达表现出部分重叠，miR-212,miR-21, miR-129在心衰和胎儿心脏中高表达^[3]。不同病理性心肌肥厚模型的miRNA芯片结果亦显示众多miRNA表达异常：比如，MiR-21, 23, 125b, 195, 199a, 214高表达，MiR-29c, 93, 150, 181b低表达。另外,在心肌细胞中转染特定的miRNA可导致了心肌细胞肥厚和功能下降^[4]。miR-195过表达的转基因小鼠可发生心肌肥厚或心衰，提示仅单一miRNA高表达即可导致心衰的发生^[4]。过表达miR-1可以抑制慢性异丙肾上腺素输注引起的心肌肥厚^[5]。不仅在动物模型上miRNA显示非常重要的作用，在人类疾病研究中miRNA亦显示了与疾病的密切关系。Funahashi H等^[6]研究发现，在慢性心力衰竭早期病人心脏中，miRNA的表达变化与心脏对儿茶酚胺的敏感性降低密切相关。Scot J.Matkovich等^[7]以正常人、未进行治疗的充血性心力衰竭（CHF）病人、给予左心室生物力学辅助装置治疗后的充血性心衰病人为研究对象，通过芯片技术，发现与正常人相比在CHF中表达上调的有28个miRNA（图 1），而在治疗后的CHF中，上调的28个miRNA又全部恢复到了几乎正常人的水平。与此同时，他们还发现，在衰竭的心脏中有444个mRNAs（155个基因表达上调，289个基因表达下调）表达发生改变，在治疗后CHF中，仅有29个miRNAs在治疗后恢复到了正常水平的25%。这表明miRNA对于终末期心衰的反应比mRNA更敏感。另外，他们发现上调的miRNA和mRNA具有非常一致的相关性，如果将miRNA和mRNA表达谱共同用于早期心衰的诊断和预后，可能具有更高的价值。

参与心衰过程中心肌肥大调控的miRNAs：尽管在一些心衰的实验动物模型中^{[8, 9]}，肥大心肌细胞的功能尚处于正常，但是与功能相关的信号耦联在此阶段已经出现明显的异常^[10]，由此可见心肌肥大可能构成了心衰的重要的病理基础。现在已有文献提示多个miRNAs参与控制或调节心肌肥大这一病理过程，包括miR-1, miR-18b, miR-21, miR-133, miR-195, miR-208等。其中miR-1 和miR-133的相关研究深入而且系统。miR-1 和miR-133是心肌特异表达的miRNA^[11]。Sayed、Careet等^{[12, 13]}研究发现，在心肌肥厚动物模型中miR-1和 miR-133均表达下调。在新生小鼠心肌细胞过表达miR-133，可以抑制由苯肾上腺素或内皮素-1刺激引起的蛋白合成增加和细胞肥大，同时抑制胎儿基因如ANF、α-MHC、β-MHC的表达上调。总的来说，这些研究提示，下调miR-1 和miR-133的表达，可以促进生长相关基因的表达，而这些基因又是与心肌肥厚相关的。还有研究发现^[14]，Ca2+信号通路的重要组成部分钙调蛋白和 Mef2a受miR-1的负性调控而维持在基础水平，当miR-1因疾病表达下调时，钙调蛋白和 Mef2a表达增加，进而刺激促肥厚基因的表达。

参与心肌纤维化的miRNAs：纤维化是心脏重塑的另一重要病理改变，主要表现为细胞外基质特别是Ⅰ、Ⅲ型胶原的沉积^{[15, 16]}。纤维化的发生使心脏僵硬度增加，从而导致心脏舒张功能障碍、心肌细胞减少、心律失常、心衰的发展^[17]。心肌成纤维细胞在保持细胞外基质方面发挥了中心性作用。miR-29家族（miR-29a, miR-29b, miR-29c）与心肌纤维化相关^[18]，能够抑制心肌纤维化的发生。在心脏中miR-29主要表达于心肌成纤维细胞，许多细胞外基质相关的基因（如ELN, FBN1,COL1A1, COL1A2,COL3A1）是miR-29的靶基因。TGF-β作为促心肌纤维化的主要分子，能够使心肌成纤维细胞内miR-29表达下调。心衰晚期，miR 21在心肌成纤维细胞中持续表达上调^[19]，它通过抑制其靶基因SPRY1的表达，增强MAPK信号通路的作用,进而促进心肌纤维化的发生。miR 133 和miR 30c也与心肌纤维化有关^[20]，结缔组织生长因子（CTGF）是心肌纤维化的促进因子，能够增加胶原沉积进而促进心脏重塑，现在已证实CTGF是miR 133 和miR 30c的靶基因。Olson等^[21] 证实，在压力诱导的心衰动物模型中，心肌特异表达的miR-208参与了心肌纤维化的发生，miR-208基因敲除小鼠在压力负荷下没有发生相应的纤维化。

参与心肌电生理调控的miRNAs：在心脏重塑过程中，除了形态学上的改变，还伴随着电生理的改变，而后者主要是源于离子通道表达或功能上的异常^[22]。众多研究表明，miR 1 和 miR 133与离子通道的异常密切相关。HCN2 和 HCN4，编码负责起搏电流If流的离子通道，在左室肥厚的大鼠模型和血管紧张素Ⅱ诱导肥大的心肌细胞中^[23]，HCN2 和 HCN4表达上调，促进了心律失常的发生，而此时miR 1 和 miR 133表达是下调的；并且在肥大的心肌细胞过表达miR 1 和 miR 133，可以抑制HCN2 和 HCN4的高表达。Yang等^[24]研究发现，通过开胸心脏直接注射的方式使miR-1在大鼠心脏过表达，使其靶基因KCNJ2( 编码K+通道亚单位Kir2.1)和GJA1（编码connexin 43-心脏缝隙连接的主要通道，负责心室肌细胞间的电传导）表达下调，导致细胞间的传导和细胞的去极化被延缓。另有研究^[25] 发现，miR-1可以影响心肌细胞的Ca2+ 信号，增强心脏的兴奋收缩耦联，其机制是miR-1抑制PP2A蛋白磷酸酶调节性亚单位B56α的表达，使PP2A定位活性受到干扰，从而选择性的增加了L-型Ca2+通道和Ryanodine受体（RyR2）通道的磷酸化水平，增强了心脏的兴奋收缩耦联。Yanjie Lu等^[26]研究发现，房颤患者的miR-328水平是正常人对照组的3.5倍，miR-328的靶基因CACNA1C和CACNB1编码L-型Ca2+通道。小鼠中过表达miR-328可以降低L-型Ca2+通道电流、缩短心房动作电位时程。miR-328促发了房颤中有害的心电重塑，可以作为分子机制水平房颤的新的治疗靶点。

参与血管新成的miRNAs：内皮细胞在血管新生、稳态和疾病发展中具重要作用。miR 130a, miR 17 92 簇 和 miR 378 是促进血管生成的miRNAs，而miR 221，miR 222则通过作用于其靶基因干细胞因子受体c-kit并间接调节eNOs的表达，进而抑制血管内皮细胞分化、增殖、血管生成^[27]。miR 320的许多靶基因均与血管生成相关，如Flk1, VEGFc, IGF 1, IGF 1R 和 FGF^[27]。miR 126通过抑制VEGF信号通路中负性调节因子（如SPRED1、PIK3R2）的表达，促进心梗后新生血管的生成^{[28, 29]}。miRNA-126缺陷的斑马鱼和小鼠中发生血管缺陷^{[30, 31, 32]}。miRNA-126在新血管形成中发挥了重要作用。miRNA-126在Egf17基因的内含子中，全部Egf17敲除小鼠也发生了血管异常^[33]，但是严重血管缺陷只发生在miRNA-126缺陷的小鼠模型中^[34]。血管内皮miRNA-126是缺血相关血管生成信号的重要潜在靶点和调节位点。miRNA- 17～92与肿瘤扩张相关^[35]，其中miRNA-92a与缺血性疾病中的抗血管生成相关，在缺血条件下miRNA-92a上调^[36]。Shijun Hu等^[37]向小鼠心肌内注射装载有miRNA-210前体的质粒，与对照组相比，注射miRNA-210组可增强血管新生,增强心脏功能。

miRNA与细胞凋亡：细胞凋亡也是促进心衰发展的重要因素^[38]，研究发现miR 1在心肌缺血部位表达上调，H9C2细胞过表达miR 1，能够促进细胞的凋亡，而miR 133在诱导的细胞凋亡中起保护作用^[39]。Jian-Xun Wang等^[40]研究发现miR-494通过抑制钙调磷酸酶催化亚基，从而抑制了心肌细胞凋亡、保护心脏功能。在给予H2O2的心肌细胞中，miR-21表达上调，通过下调促凋亡相关基因PDCD4，对细胞起保护作用。过表达miRNA-494的小鼠模型，通过降低乳酸脱氢酶、降低凋亡，并且减小心肌梗死面积。成熟心肌细胞中短期过表达miRNA-494能够抑制半胱天冬酶-3（caspase-3）的活性，抑制心肌细胞凋亡。尽管miRNA-494 可以促凋亡也可以抑凋亡，最终结果是激活AKT通路保护心脏^[41]。miRNA-210在增强血管新生以外，也可以抑制细胞凋亡，增强心脏功能，成为缺血性疾病的新的治疗靶点^[37]。

二、miR是心血管疾病新的标志物

生物标志物用来对疾病进行准确诊断、亚型分类和预后的判断（包括疗效、治疗副作用等）。生物标志物的发展为心血管疾病的临床诊治提供了新的依据和线索。由于miRNA的变化早于基因和蛋白的改变，亦早于疾病症状的出现，由此检测miRNA的动态变化，有可能为疾病的发生、发展提供线索，进而可以指导临床进行早期干预，有效控制疾病的发展。

miRNAs是内源性的小RNA。miRNA不仅可以在翻译和转录后水平调控基因的表达，最近的研究表明，外周循环血液中检测到的miRNA亦可作为疾病的生物标志物^{[42, 43]}。近来发现多种组织损伤和病理情况下，血浆中miRNAs具备生物标志物的敏感性和特异性。

miRNA释放进入外周循环的方式尚不清楚，目前主要考虑有三种不同的途径包括：通过微泡进入循环^{[43, 44, 45]}，从受损细胞渗透入循环^[46]，从细胞分泌入循环^[45]。此外，在内皮细胞来源的的凋亡体中也可以检测到miRNA。

许多疾病以一种miRNA表达异常为特征，确定组织或者血浆中表达量异常的miRNA种类，对于疾病的早期诊断和鉴别诊断都有重要作用。最近研究表明，循环中心肌细胞来源的miRNAs可以作为心肌梗死的潜在生物标志物。在急性心肌梗死（AMI）的实验模型和患者的血浆中，miR-1, miR-133a, miR-499和 miR-208的含量均较对照组或健康志愿者显著升高。特别是心脏特异性表达的miR-208a在AMI症状发生前4小时内即显著升高。比较上述4种miRNAs的特征曲线提示，miR-208a对AMI的诊断具有较高的敏感性和特异性^[47]。Mamoru Satoh等^[48]对扩张型心肌病（DCM）病人心内膜进行活检，发现与正常人群相比，DCM患者心内膜miR-208水平显著上调，长时间随访证实miR-208水平可以有效预测临床结局，提示miR-208与DCM的发病进程相关性强。Tijsen等最初利用miRNA芯片挑选出16种在心衰患者特异表达的miRNA，然后在50个患有呼吸困难的患者（其中30人诊断有心衰，20人为非心衰原因引起的呼吸困难）评价这些RNA， miR423-5p差异最大。表明一些miRNA可以作为心衰的生物标志物，尤其是miR423-5p^[49]。miRNA-126可以作为心衰的潜在的生物标志物，Fukushima^[50]报道microRNA-126与心衰的严重程度相关。

三、干预miR的手段与方法

目前针对miRNAs进行有效干预的物质主要涉及：miRNA Sponge^[51]（微小RNA海绵），Antagomir^[52]、锁核酸^[53] (locked nucleic acid, LNA)。这几种物质各有特点:（1）其中miRNA Sponge是一种mRNA分子，它可以像海绵吸水一样把细胞内的目的miRNA吸收而阻断miRNA的作用。miRNA Sponge的3’-UTR区包含若干个miRNA结合位点。但是这些结合位点在RISC切割位点有一些错配。这样，miRNA沉默分子miRNA Sponges就不会被降解。（2）Antagomir是根据miRNA成熟体序列而设计，专门用于抑制内源性miRNA。其长度一般在22-25nt，单链，3’进行胆固醇标记, 5’两个硫代磷酸位点修饰，3’四个硫代磷酸位点修饰, 全链2’-甲基化修饰；向心肌梗死大鼠体内注射Antagomir-320可以显著减小梗死面积，保护心脏功能^[54]。（3）锁核酸( locked nucleic acid, LNA) 是一种特殊的双环状核苷酸衍生物，它与DNA/RNA 在结构上具有相同的磷酸盐骨架, 对DNA、RNA有很好的识别能力和强大的亲和力。上述几种物质均可有效地抑制靶miRNA的表达。

目前报道有两种方法可有效地将调控miRNA的干预因子导入细胞内：（1）寡核苷酸结合于可渗透入细胞分子上，如缩氨酸、抗体、胆固醇分子等^[55]。（2）使用经修饰的复合脂质乳胶^[56]。目前最佳的干预miRNA的给药途径尚未确定，可以应用经静脉、腹腔、肌肉等途径给药。

四、问题和展望

进行疾病生物标志物的评价研究具有重大的临床和科学意义, 但是利用miRNA作为生物标志物检测，仍然存在许多问题，如检测费用高，可检测数据的可重复性差， miRNA易降解等。这样对于miRNA进行深入研究，特别是关于miRNA在疾病发生、发展中的作用和地位的研究有待进一步深入。同时，针对miRNA临床应用的载体技术尚面临诸多挑战：（1）靶向性：心脏的靶向性问题较难解决，Antagomir可以到达各种组织，如果心脏保护性miRNA受到抑制，会产生一系列的副作用。（2）稳定性和可控性：miRNA本身不稳定，在某些情况下需要病毒作为载体。许多心脏疾病需要在较窄的治疗窗内调控基因的表达以避免副作用。因此利用药物诱导系统调控miRNA的表达更加安全^[57]。

近些年的研究表明，miRNA与心脏疾病的关系是极其密切的，它涉及了心衰发展的多个病理改变。当然，在心血管领域，对miRNA的研究还远远不够，而在肿瘤研究领域，miRNAs已被用于癌症的分级^{[58, 59]}，预后和治疗效果的判定^{[60, 61]}。因此，在心血管领域，通过对miRNA广泛而深入的研究，有望使其从实验走向临床，发现可被用于心衰诊断或判断预后的miRNA，将是转化医学的一个重要的突破。

人类基因组测序草图公布已经整整十周年了，十年来在基因组研究的引领下，医学生物学研究突飞猛进，催生了许多“大科学”的发展：从国际HapMap寻求人类基因组不同位点，到ENCODE探索人类基因组中的功能元件，直至GWAS鉴定人类重大疾病的基因，展现了人类研究、团结、合作的高度热情；展现了人类科学研究的专注、速度和凝聚力；展现了人类科学研究的无比高昂的斗志、技术和思维的进步；展现了人类生物医学研究百折不饶的意志和精神，使生物医学进入一个“大科学”和“全球共享”的新时代，亦极大地改变了生物医学的面貌，使我们充满了敬畏之心和感激之情。

虽然这十年，由于人类基因组结构、功能、表达和疾病发病的极端复杂性，人类基因组计划没有能达到十年前人们预期的美好愿景，亦没有为人类的预防、诊断、治疗疾病和健康带来里程碑式的成就，但它确实开辟了一个分子医学生物学的新时代，使我们更加清醒、更加理智、更加踏实、更加努力。使我们认识到“了解越多，需要解决的问题亦越多，未知的世界将更宽广、更深奥”。使我们认识到“革命远未成功，同志更需努力”。我们正在准备着、努力着、期待着一次新的生物医学革命的到来！它正向我们走来，并已经在我们的脚下，它们是：

• 基因组序列的科学注译；
• 基因组与物种进化；
• 数据的质量、管理和标准；
• 基因型和表型的相互关系；
• 基因组和生物多样性与复杂性；
• 基因、基因组不同组成和调控元件的结构、差异、功能和调配；
• 基因、转录、表达、蛋白、修饰、代谢、表型等多“组”生物学的整合和系统分析；
• 临床基因组、药物基因组和基因治疗的研究；
• 基因组系统生物学和转化医学的研究；
• “垃圾DNA”和ncRNA的结构和功能。这是我们新的一次长征。

为纪念人类基因组序列公布十周年，2010年4月“自然”曾开辟了专刊进行研讨（Nature 1 April. 2010）。最近，美国的“科学”杂志又邀请了30多位人类基因组的开拓者和领军专家，分四次进行了笔谈，畅叙和展望人类基因组的过去和未来，现在转载如下，供大家学习。

此外，CMBI亦曾在475、447、436、431和403的特别报道中进行了基因组十年的评述，供大家参考。

高密度脂蛋白（HDL）的发现和作用是现代心血管医学的一个重大的进展，是认识和防治动脉粥样硬化的一个里程碑，为此曾获得1985年诺贝尔医学奖。由于HDL能从血管壁和动脉斑块的肥大细胞中，运载胆固醇逆向转移至肝脏，而被代谢，并由胆汁排出体外，被认为是防治心脑血管病的希望。但是，近年来大量的临床研究报告提出，升高HDL水平，并不能拮抗动脉粥样硬化（如Torcetrapib等）；相反，降低HDL水平（如Probucol等），却可明显的延缓动脉粥样硬化的进程，减少心脑血管事件的发生。因此，对HDL的组成和作用必须进一步认识。

HDL组成的复杂性：HDL不是单一的脂蛋白，而是一种多种脂蛋白的复合体（Mixture of lipoprotein particles）。其密度、大小、成分、结构、代谢和成熟度亦不相同。一般认为在HDL颗粒中含有45－55%的脂蛋白、26－32%磷脂、15－20%胆固醇酯、3－5%游离胆固醇、5%的甘油三脂等。在HDL中，除了apoA-1以外，还有apoA-II、E、C等多种成分。成分不同、结构不同其作用亦不相同。

HDL作用途径的多重性：HDL的作用与多种因素、多种受体、多种途径和信号传递因子有关，主要有ABCA-1、ABCG-1、CETP、LCAT、PLTP、LPL、HL、EL、SREBP、NAPDH、SRB-1、LXR/RXR、P13K/AKT/PTX3、NF-KB等等。它还有不同的靶细胞和组织，其作用途径和功能亦不尽相同。

HDL功能的多样性：HDL的作用不仅在于脂质的运转和代谢。近年来证明它还在炎症免疫、氧化应激、内皮损伤修复、血小板激活凝血、细胞增殖凋亡、糖代谢等多方面发挥重要作用。即使同一种组分、表型不同，功能亦不同。如apoA-1在正常情况有抗AS抗炎作用，而氧化或酶修饰的apoA-1则可致AS和促炎效应。

HDL表型的多态性：HDL的组成和功能不是固定不变的，而是不断变化和更替的。在HDL合成和作用过程中，HDL大小、密度、组成、荷脂成分和数量都在不断的变化。新生的HDL密度大，体积小、含脂少、运转能力强；成熟和老化的HDL体积大、密度低含脂高、运转能力低。因此，对HDL的认识必须有动态的的观点和科学的分类，不同类型的HDL，有着不同的功能。

目前，关于HDL的蛋白和基因组的分析已经取得了很大的进展，所涉及的蛋白质有几十种，它将有力地推动对HDL的认识，但其作用和临床意义，还有待进一步分析。值得提出的是，近年来研究证明MicroRNA（如Mi RNA33）在脂代谢调节中占有十分重要的地位。它们在HDL的合成和代谢中的作用是今后最值得关注的问题之一。

总之，HDL在心血管病发病和防治中虽具有重要作用，但必须辨证地、全面地认识它组成和作用，科学地进行分类和评估。既重“质”（结构和功能），又重“量”（浓度和含量），才能真正揭示HDL在心脑血管病防治中的作用，开发新的药物，合理应用调脂药。此外，还应该密切关注它在非心血管系统和非脂质运转方面的效应和临床意义。

这里搜集了一些有关HDL的新综述，供大家参考，更多的文献，可用 HDL 在CMBI中查询。

炎症（Inflammation）是机体组织对内外环境的有害刺激所产生的一种复杂的生理和病理反应。它既是一种保护性防御反应，亦是引起人体多种重要疾病的共同公路。它在人体感染、肿瘤、心脑血管病、老年痴呆和神经退行性疾病、变态反应疾病、精神病等许多重大疾病的发生和发展过程中占有十分重要的地位。它是医学生物学中最原始、最复杂又最具挑战的新课题（New Adventures of an Old Flame）。它是我们防治人类重大疾病的一个最基本、最重要的共同公路。

1.炎症反应的新进展：一般认为炎症是局部组织的变性、渗出和增生，表现为“红、肿、热、痛”。而实际上它是一种复杂的Sophistricated调节网络性疾病：它既是一种对有害物质的适应性反应（An Adaptive Response of Noxions Condition），亦是一种组织应激反应（A Tissue Stress Response），涉及到各种组织细胞和内质网、线粒体和各种细胞器；它既是一种适应性免疫反应，也是一种固有的免疫反应，涉及到体内几乎所有免疫细胞、免疫通路和细胞因子；它是一种组织损伤反应，又具有强大的组织再塑和修复作用，几乎涉及到细胞组织的代谢、增殖、迁移、凋亡、自噬、坏死、再生等所有的方面；它既有各种信号分子的特异性；又有各种遗传背景的变异性，涉及到各种信号通路和几百种基因转录、表达、修饰、调控和多态性的变化。它是一个多因素、多细胞、多通路、多层次、进行性的复杂的生理和病理的网络性的调节反应。

目前认为炎症具有Inducers、Sensors 、Mediators和Target Tissues 四个基本的反应通路。Inducers，不仅有细菌、病毒的感染和各种物化的有害刺激，还有各种内源性损伤、细胞和介质的改变，包括DNA和蛋白质的变性损伤，细胞的坏死和内环境的变化等等。Sensores，主要是免疫和炎症细胞如Mast Cell、Dendritic、Macrophage、嗜中性和嗜碱性粒细胞、内皮细胞等等，其中Macrophage 起着核心和关键作用。在感受细胞上有三种模式识别受体（PPRs）：TLR主要识别细胞外表面和吞噬体的病原相关分子（PAMPs）。现在了解TLRs有10多种，是炎症反应中最主要Sensors ，它可启动适应免疫和内在性免疫，激活巨噬细胞；NLRs主要识别细胞内PAMPs，它是一个Nod-Like Receptors的超家族，有20多种蛋白质，可组成一个蛋白复合体，称为炎症小体（inflammasome），它可以通过Caspase-1激活各种细胞因子，启动一系列防御反应；此外，还有RIG受体，主要识别病毒分子。

炎症所涉及介质和细胞信号通路很多，有各种细胞因子如TNF、IL-1、IL-6、IFN、CCL、CXCL、COX、Elcosanoid等等；有各种生物活性物质和生长因子如ROS/RON、组织胺、前列腺素、激肽、粘附分子、C-反应蛋白、A20、Activin等等；生长因子有TGF、VEGF、PDGF、GM-CSF、M-CSF等等。涉及的信号通路有JNK、MAPK、PKC、AKT、IKK、TK、Wnt、Notch 等等，可以通过AP-1、IRF、NF-KB、HIF等多种转录因子，启动和促进各种炎症基因的表达，其中NF-KB起着主导作用。近年来，又进一步发现，各种非编码RNA（ncRNA）在炎症基因的调控中亦起着重要作用。

2.炎症反应是各种重要疾病的共同公路：一般认为炎症反应有急性和慢性两种。急性反应主要表现为淋巴细胞浸润和激活，具有免疫和防御功能，可以防控病原体的侵入和损害。但是，如果Inducer 持续存在和作用，则可引起慢性炎症，产生细胞和组织的损伤，进而产生各种疾病，如肿瘤、心脑血管病、神经退行性变、变态反应性疾病等等。尤其是一些非感染性、内源性损伤因子的Inducer 持续作用，可引起自身炎症性疾病（Autoinflammtory Diseases）。它们在许多重要疾病的发生中起着十分重要的作用。

肿瘤：慢性炎症在肿瘤的发生中占有十分重要的位置，不仅一些病毒和细菌的感染可以直接诱发癌症，如宫颈癌、肝癌、胃癌等等。在炎症因子（ROS 、RONs、CKs、MMPs等）的作用下，不仅可以激活一些癌基因（如Myc、Ras等），抑制一些抑癌基因（P53、Rbs等）的表达，还可以通过一些转录因子（NF-KB、STAT）的作用，诱导染色体和微卫星结构的不稳定性，致使DNA突变和基因修饰（Epigenetic）的改变，引起细胞无限增殖、长期存活和新生血管的形成，产生Premalignaut Cells 和前肿瘤结节。这些早期的肿瘤细胞及其代谢产物，又可进一步作为Inducers，产生Tumor –Promoting炎症反应，进一步促进肿瘤的生长和癌细胞的侵蚀和转移。

心脑血管病：炎症免疫反应亦是心脑血管病和糖尿病发病的重要因素。这里不仅包括炎症反应的基本过程如LDL、应切力、高血压、缺氧等损伤刺激；还有内皮细胞损伤、免疫细胞激活、血小板粘附、单核细胞的浸润、细胞因子和粘附分子的释放和作用；又有泡沫细胞的形成、巨噬细胞的坏死、血管平滑肌细胞的增殖、迁移，细胞外基质的损伤、修复，内质网线粒体的应激反应等等。而且与脂肪组织、脂质代谢和多种脂源性激素的作用有着密切的关系。这是近年来炎症与心脑血管病的一个突出进展。此外，通过TLR、细胞因子受体和胰岛素受体的作用，还可以介导的多条细胞信息通路，如IKK、JNK、P13K/AKT和MAPK，以及相应的转录因子如NF-kb、AP-1等，引起炎症基因的表达，促进和加强局部炎症反应。而且亦可以影响脂质生成、糖元合成、葡萄糖的转运和利用，促进高脂血症、胰岛素耐受、肥胖和糖尿病的发生。关于炎症在心血管发病中的作用，曾在CMBI的446期特别报导中进行专题评述。这里不再赘述。

神经退行性变和老年痴呆：近年来研究证明炎症免疫反应及其相应的细胞因子和炎性介质，亦是老年痴呆、Parkinson’s病、多发性硬化、衰老等神经变性疾病的一个重要发病因素。这里除了T-淋巴细胞、Dendritic细胞以外，小胶质细胞（Microglia）和星状细胞（Astrocytes）也发挥着类炎症免疫细胞和巨噬细胞的作用。变性的淀粉样肽及其降解产物可以作为TLR的配基，激活胶质和星状细胞内的转录因子（AP-1、和NF-KB），释放多种炎症介质，如ROS、NO、COX-2、TNF-β、IL-1、IL-6、PGE2等促进胆碱能神经元、多巴胺神经元或运动神经元的变性、凋亡和坏死，引起轴索损伤和神经脱髓鞘的损伤。细胞的变性和坏死，又可进一步促进炎症反应和淀粉样物质的聚集变性，从而引起老年痴呆和神经退行性疾病的发生。

3.抗炎症的治疗：炎症反应有“好”“坏”两种，前者具有保护和抗病作用，如早期炎症免疫反应；后者具有致病作用，主要是慢性炎症反应，这是抗炎症治疗的主要目标。最关键的措施是排除Inducers的长期、持续的刺激作用和阻断Sensors的效应。阻断介质（Mediators）虽然有不少药物，但涉及的介质有近百种，难以从根本上控制炎症的发生和进展。目前使用的抗炎症药物有皮质激素、COX-2阻断剂、抑制巨噬细胞的Resolvins，抗细胞因子的生物治疗（如多种细胞因子和生长因子的单抗）；有IL-1和TNF-β的阻断剂和IL-1Ra、蛋白酶抑制剂（α-Antitrypsin）、口服抗炎剂如Methotrexate 、Cyclosporine 、Tacrolime、Rapamycin等等；有活化补体的抑制剂、前列腺素的激动剂（EP4）和PDE-4抑制剂、抗微血管生成和单核细胞侵润的Colchicine 、Thalididomide、dexamethasone 、Lenalidomide等等。还有抗血小板的活化蛋白C阻断剂（aPC-I）和抗凝剂等等。

值得提出的是PPARs的激动剂，它可以抑制炎症基因（CK、 COX-2、粘附分子等）的表达，抑制巨噬细胞的激活，抑制血管的生长和内皮细胞粘附，抑制局部细胞因子的作用，在抗炎效应中具有良好的效应。目前抗炎的PPAR激动剂主要有Rosiglitazone、Pisiglitazone、Piogtazane、Fenofibrate等等。此外，还有Statin 类的药物，它不仅可以降脂，抑制脂源性激素的作用，还可以抑制炎症反应，这也是近年来常用的抗炎药物。

目前正在开发的新抗炎药物还有信号传递小分子的抑制剂，它们多是蛋白激酶的抑制剂，如抑制MAPK通路的SB20358，抑制TK的CP690550，抑制SyK的Imatinib等等。由于基因修饰在炎症发生中的重要作用，目前开发的新药有组蛋白脱乙酰酶（HDAC）抑制剂，如I-TF2357等等。在细胞内有300多种激酶，这方面药物开发的潜力还很大，将有更多的抗炎新药会出现。

4.问题和展望：由于炎症是一种复杂性生理和病理反应，它既有防御和保护作用，又有损伤和致病作用。尽管从Celsus最先认识炎症开始，已有近2000年历史，最近20年亦有了显著进展。但是，迄今我们对炎症的发生机理和作用还是很不了解，亦缺乏十分有效的控制炎症的方法和措施。有许多问题都值得我们进一步深入探索。这些问题可能主要有以下几方面。

• 炎症的界定和特异性：炎症虽然有着一些共同特征和病理生理过程，但是，它们有着不同的外源性和内源性的Inducers，亦有着不同的Sensors 通路和靶组织，其炎症和疾病表型亦都不相同，因此需要进行不同炎症反应特异性的分析、界定和分类。
• 炎症反应的生物网络调节：炎症是一个多细胞、多因素、多通路、多靶点、多层次复杂的反应体系，具有无数的“结点”和“模块”。这些不同结点、不同模块间的相互联系和作用，远未阐明。需要用系统生物学的方法和认识，进行网络和模式分析，才能真正揭示炎症的发生机制和作用。
• 炎症反应和免疫反应：炎症和免疫是相互依存的“兄弟”，它们既有联系又有区别，既有分工又有协同。我们需要深入了解它们各自的组成、作用、标记、联系和相互调节的机制，寻找出各自的标记分子和Gete Keepers，分清炎症和免疫，急性和慢性，防御和损伤的通路。
• 不同疾病炎症反应的“组”生物学研究：虽然炎症反应是人体多种重要疾病的共同公路，但是不同疾病的表型是不同的，它们既有共性又有个性。这需要用“组”生物学的方法，进行系统的分析、整合和比较，才能彻底阐明炎症在不同疾病中的的作用，寻找到不同疾病炎症公路的普遍和特殊的分子通路，寻找出各自的关键的标记分子和特异性的靶通道。
• 炎症基因的转录和表达调控：非编码RNA（ncRNA），特别是MicroRNA和Epigenetics在基因转录、表达和调控中起着重要作用。他们是各种炎症分子的上游调节者。深入研究它们在炎症反应中的作用，不仅可以深入阐明炎症发生机理，寻找出不同疾病炎症反应的新的生物标记物，而且可以引导新药的开发和应用。
• 抗炎药物的应用和开发：目前，抗炎症药物虽有十多类、几百种，但多不理想。需要继续开发新的不同靶向的特异性的抗炎药物，以适应不同炎症，不同阶段的防治需要。目前，抗炎药物的治疗，由于缺乏药物治疗的标记分子，多有盲目性和随机性，此外，由于炎症反应是多靶点、多通路、进行性的。因此，应该依据不同疾病，不同阶段的炎症反应，进行有针对性、多靶点的联合用药。

这里我们收集了近年来不同疾病有关炎症反应的近200篇综述论文和相关文献，供大家参考。并可参考446、441、461等有关炎症的特别报道。更多的文献可用关键词 Inflammation 在CMBI中查询。

春节将至，又到了自源性疾病和医源性疾病高发的季节。我们必须自觉防范，以免因为节日不当的生活方式和饮食习惯，而损害健康，甚至危及生命。

自源性疾病：是由于患者自身的原因所致的疾病，特别是不良的生活、饮食习惯，过度营养或过度节食、过度用药、过度检查、过度兴奋或劳累、过度饮酒、吸烟等；或轻听流言、乱投医、食偏方、受骗于“巫医”、“神医”、祁神求鬼所引起的疾病。这种自身的不良生活和饮食习惯可产生肥胖、糖尿病、代谢性综合征、高血脂症、心脑血管疾病、痛风、脂肪肝等疾病，亦可引起肿瘤和性传染疾病。在节假日更易诱发急性胃肠炎和胰腺炎、极度胃扩张甚至出血、胆石症和胆囊炎，加重心脑血管病，诱发急性事件，引起糖尿病和酒精中毒，产生车祸和外伤等。这不仅可以加重和引起各种慢性疾病，严重时还可致残和死亡。

医源性疾病：医源性疾病是在防治过程中，由于医护人员言行、防治和处置不当，或患者听信虚假宣传和广告所引起的疾病。当前最突出的问题是滥用抗菌素、滥施检查、滥用药物、乱服保健食品和伪劣药品，或选药不当、配伍禁忌、不按时和剂量用药。这已经成为我国当前最严重的医药问题之一。有人估计，在我国5000万住院病人中，药物不良反应有250万人，不合理用药可达12-30%。而因药物应用不当、错误用药和乱服“保健品”而死亡的病例已近30万例。各种医源性伤害可高达20-30%。现在，我国是抗菌素滥用最严重的国家，是耐药性细菌感染最危险的国家。我国是“全民补钙”的唯一国家，过量补钙可以加重心脑血管病的发病，促发心肌梗死；我国是滥行输液最严重的国家，可以引起严重的水电解质紊乱和心功能不全。我国亦是滥用CT和放射线检查的国家，可诱发白血病和癌症。

防治自源性疾病和医源性疾病：自源性疾病是一种广义的医源性疾病，它不仅与医生有关，更与病人、家属、医药管理部门和社会人文科学素质和经济有关。自源性疾病和医源性疾病的发生，医学本身的复杂性和医学水平的限制是一个重要原因；人民的科学和文化素质，社会和医疗体制也是一个主要因素。当前在我国更有着特殊的意义，商品经济中的诚信危机，社会充塞的虚假宣传，伪劣医药到处泛滥，医药道德和伦理的丧失，医药管理体制的混乱，规章、法制和监督的不力都是促成我国自源性疾病和医源性疾病泛滥的最重要的原因。我们必须从提高人民的文化和科学素质出发，提高医药从业人员的道德和医疗水平，加强医务人员的科学和诊疗水平，严格“诊疗”规范，密切医生、病人和家属的关系。加强防治疾病的宣传教育，提高全民的医学科学素养和自身健康防控意识，制定严格的法制、法规和医药的监管制度，狠打游医巫医，进行医药体制的改革，加强医药媒体、广告的监察和处置力度，才能有效防控自源性和医源性疾病。

关于防治自源性疾病，CMBI曾做过一期“为富不忘健康”的特别报道（455）。自源性疾病和医源性疾病是一个世界性问题，中国有，世界亦有。这里我们搜集了一些有关医源性疾病的文献，供大家参考，更多的文献请用 Risk Factors 在CMBI中查询。

高血压是环境因素与遗传因素相互作用所引起的心血管综合征。它是全世界最普遍、最常见的心血管疾病。由于它可以引起多器官的损伤，它是脑卒中、心肌梗塞、肾功能不全最危险的因素。世界上62%的脑卒中，49%心功能不全都与高血压有密切关系。因此，防治高血压是心血管医学的第一要务，其中药物防治是最主要的措施之一。降低血压、维持血压稳定、防治器官损伤是高血压药物治疗的主要目标。目前，防治高血压的药物很多，约有五大类，100多种。但由于高血压是一种多器官、多基因、多通路、多靶点、多因素的生物网络性复杂性进行性疾病，仅有5－30%的高血压患者得到有效控制。目前尚缺乏更为有效和理想的药物。降压只是一种标志，维持血液循环恒定和防止器官损伤才是目的。这需要分析高血压发生和发展的机理，寻找新的靶点和标记分子，制定新策略，发现新药物，进行个体化的多靶点组合治疗才能真正有效。

1. 高血压是一种复杂性生物网络疾病：高血压的产生不仅与心肌收缩力，心输出量和外周血管阻力有关，而且与神经内分泌调节和肾脏水盐平衡密切相关。在高血压的发生过程中，又与代谢、炎症、免疫、应激、损伤、修复、再塑、细胞表型、增殖、迁移、凋亡、自噬------有关。涉及心肌、平滑肌、内皮细胞、成纤维细胞、脂肪、血液等多种细胞和组织。在这些细胞和组织上又有各种受体、离子通道和信号传递通路，更有近百种基因转录和表达的改变。它们相互联系、彼此交织，形成一个生物网络系统（见特别报道485）。高血压是一种综合征，可由多重致病因素所引起，具有不同病因和不同病理过程。随着细胞和分子生物学，特别是“组”生物学的发展，对高血压的认识亦在不断深入。新的靶点、新的通路、新的机理、新的技术将不断推进高血压的药物治疗的进展。
2. 肾素血管紧张素系统是关键：肾素血管紧张素系统（RAAS）在心血管的生理和病理调节中起着十分重要的作用。它不仅调控着血管阻力和心脏的功能，而且亦直接参与中枢神经、自主神经和肾脏水盐平衡的调控。肾素血管紧张素系统本身亦是一个复杂的调节网络，它不仅具有肾素、血管紧张素 、转换酶和醛固酮几个主要的成分，更有着各自的合成、代谢、受体、作用、通路和调节。近年来对肾素及其受体、血管紧张素1-7和mas受体以及Apelin-APJ的研究，丰富了RAAS的内容，此外，由于血管肽酶的作用，心钠素和缓激肽系统亦参与进泛RAAS。这些都是高血压药物作用的新靶点，并且开发出一系列高血压治疗的新药物，例如肾素抑制剂、AT2R激动剂、血管肽酶抑制剂、醛固酮合成和受体抑制剂和多种抗高血压的疫苗等等。此外，中性内肽酶（NEP）不仅可以参与血管紧张素的代谢，还可以抑制心钠素和激肽酶的降解，其作用可优于ACEI，亦是高血压药物的新靶点。
           应该指出RAAS是一个复杂系统，其成员有致高血压作用（如AT1R），亦有抗高血压作用（如Ang 1-7, Mas）；NEP既可促进Ang 1-7的产生，又可促进ANP和BK的降解。RAAS不同成员之间还有互相调节作用。因此，药物的靶向性、选择性和特异性将特别重要，如Domain-Selective-ACEI等。
3. 内皮细胞的作用：内皮细胞在高血压的发生中具有重要作用。它具有多种内皮衍化收缩和舒张因子（ERCFs和EDRFs），包括内皮素、前列腺环素、ROS、NOS、HO等，又是血液粘附、血小板凝聚和多种细胞因子和生长因子作用的靶细胞。它们在血管局部炎症、免疫、再塑和张力调控中起着重要作用。现在开发的新药有ETAR拮抗剂、ETBR的激动剂、NO的释放剂、SGC激活剂、环氧化酶抑制剂、心钠素受体激动剂、生长因子阻断剂和多种血小板抑制剂等等。
4. 细胞信号传导体系：在心血管细胞上有各种生长因子，细胞因子和生物活性多肽的受体，分属GPCR和TK相关的受体，具有AMPK、P13K/AKT、JAK/STAT、NF-KB、PKC 、Wnt、Notch 、Rac、TLR、SPAK-WNK等多重细胞信号传递通路，可以通过心肌和平滑肌细胞Na 、Ca 离子通道，调节肌肉收缩反应；可以通过多种转录因子和基因表达，调节细胞增殖、迁移、肥厚和细胞外基质的代谢。它们在高血压的发生中起着中介和桥梁作用。它们是高血压药物治疗的重要靶点，包括各种激酶抑制剂和离子通道的拮抗剂和阻断剂等等。
5. 中枢和自主神经系统：中枢特别是脑干和外周自主神经系统可以通过神经介质和心脏、血管、肾等组织效应器上的相应受体，调节RAAS的分泌，调节心肌和平滑肌的收缩；调节心率、血容量和心输出量；调节水电解质的平衡，以维持血压的稳定。它们是高血压药物治疗的一个重要靶点，并开发出一系列抗高血压药物，包括中枢?受体和Imidazolin激动剂、神经节阻断剂、选择性血管受体阻断剂和心脏?受体阻断剂等等，目前又开发出许多第二、三代新药，如Nebivolol等等。
6. 肾脏的作用：肾脏是控制血容量和水电解质的主要器官，其中肾小管上皮钠通道（ENac）、Na、Cl运载体（NCC）、Na-H交换体（NHE）和Na泵都是主要调节的靶分子。它们是醛固酮、加压素、心钠素、内源性洋地黄和各种利尿药主要作用的部位。此外，肾小动脉和致密斑还是循环血液中肾素、肾髓质降压肽、VitD、促红素等肾源性激素的主要来源。最近还发现肾脏还可产生一种Renalase，它具有强大降压和保护心血管的作用。因此，肾脏不仅是各种利尿药主要靶器官，亦是高血压药物作用最主要靶器官。
7. 脂肪组织和炎症介质： 近年来还发现血管周围脂肪组织和炎症在血压调节中有着重要作用。脂肪细胞不仅可以产生多种脂源性激素和炎症因子，它们可以促进血管平滑肌细胞增殖和炎症细胞的侵入。此外脂肪组织还可以产生脂肪细胞衍化收缩和舒张因子（ADCF和ADRF）调节血管的阻力和血管再塑。
           炎症、免疫和细胞外基质是心血管细胞损伤、应激、再塑的共同公路。免疫细胞、炎症介质、细胞因子可以直接或间接作用血管，调节内膜增生和血管再塑。它们亦是高血压药物治疗的新靶点，并且开发出一系列抗炎症治疗高血压的新药，如Statin类药物、COX-2抑制剂、PPAR激动剂等等。
8. 基因转录表达调控：通过GWAS分析，现在证明参与高血压及其并发症的候选基因约有200多种，它们常受控於MicroRNA的调节，现已证明MiR-21、MiR-30、MiR-29、MiR133、 MiR 143、MiR155 等都可作用於相应的靶基因，参与心血管细胞增殖、分化和组织纤维化与再塑过程。它们是心血管药物治疗新的靶分子和潜在的新制剂。此外，高血压相关基因的转录因子（如NF-KB、HIF、cAMP、p53等）和基因的修饰（Epigeneties）亦都是高血压药物治疗新的靶向。
9. 整合治疗：高血压药物作用的新靶点还有很多。从以上分析可以看出，高血压的发病是多基因、多因素、多靶点的，是一种多通路、多层次的生物网络性疾病。因此，高血压的治疗亦应该选择和分析关键靶点，进行整合治疗。目前已提出了许多联合治疗的方案，开发了不少复合药物，但这还是初步的。整合治疗必须依据高血压发病机理、类型和病程进行辩证论治；应该依据药物基因组学、药物与疾病、药物与靶点、药物与药物的网络分析选择用药。药物的组合亦应该遵循“标本兼治”、“防治结合”和“君臣佐使”的原则，进行有机的联合和配伍，创造出高血压药物治疗的模式。当前应依据高血压发病机制、类型和Biomaeker的变化与临床表现，联合用药。
10. 个体化治疗：高血压的发病具有不同类型和个体特征。不同人群，不同高血压具有不同的发病机制、不同的发病过程和不同的转归，其药物作用的靶点和反应性亦不相同，因此药物治疗方案亦不相同。应该深刻揭示不同人群的分子和表型特征，依据不同个体的疾病和药物反应标记，进行个体化治疗。这需要依赖疾病基因组和药物基因组分析。在当前我们应该依据临床表型和Biomarker进行分型，制定不同类型高血压人群的个体化治疗方案。此外，还应该依据不同人的高血压昼夜波动周期，选择服药时间和计量。应该大力发展高效、安全、长效、特异性、不同靶向性的防治高血压的多种新药物。

    高血压是一种代谢、营养、炎症、应激、遗传、生活方式多重危险因子的综合征（Syndrome X）。它与社会环境、个人生活习惯有着密切关系，药物治疗只是一方面，主要应该采取社会化的综合防治的方法，全面防控危险因子，首先是从健康的生活方式和饮食习惯做起，辅以个体化的联合的药物治疗。药物治疗要以稳定血压和防止器官损伤为重点，科学用药、循证用药、持续用药、联合用药、严控血压的波动和并发症的发生。

    这里我们搜集了一些有关高血压发病和治疗的新的文献综述，供大家参考，并请参考CMBI第445、452、463、472等期的特别报道，更多的文献可用关键词 Hypertension 在CMBI中查询。

新年伊始，新的希望，新的期盼，新的起点。进入21世纪，生物医学步入“组”生物学，系统生物学和转化医学的新时代。经过前十年的准备、筹划和试验，未来十年将会迎来生物医学持续发展和深刻变化的新时期。心血管医学亦将进入“转化”和“网络”心血管病学的新十年。

中国医学生物信息网（CMBI）自2001年建立，至今已经整整10周年了。十年来CMBI本着学习、交流、服务和引领的宗旨，建立了十多个医学信息平台；自主开发了生物活性多肽（BioPD）、心血管疾病（Cardio）、MicroRNA（HMDD）、心血管中草药（CVHDB）、肾上腺素受体（ARDB）等十几个数据库；为适应国家生物医学的需要，开辟了SARS、干细胞、基因治疗、基因和蛋白质组、医学教育、动物模型等多个专题网页；搜集了近万种最新生物技术方法，汇编了现代心血管实用技术与方法和临床疾病诊疗指南（Guideline），为科研和医疗提供服务；跟踪医学生物最新动态和研究成果，组织了近500个特别报道和800个insight，介绍和引领医学生物学发展方向，为我国医学和生物学教学、科研、医疗提供全文信息服务，成为我国最著名的医学生物网站之一。

CMBI所搜索、整理的资料和信息以综述和优秀论文为主，力求科学性、前瞻性、时效性和实用性，以认真负责和实事求是的精神，对采集的资料进行自主和客观的分析，并进行加工、整理和评述。十年来已采集了20多万篇各类文献综述和优秀的原创论文，全心全意地为读者提供高质量、免费的全文信息服务。深受广大读者的欢迎、爱护和支持。被誉为：“资源非常丰富的生命科学网站”；是一个没有污染的“绿色网站”；是一个生物医学的“博物馆”和持久的“免费的科学盛宴”；是“医学生物信息之家”；是一个生物医学工作者的“好朋友、好伙伴”；是“立志走近科学大门的人不得不去的网站”……

CMBI是一个“穷站”和“小站”。它一无国家的资金资助，二拒企业的广告宣传，全凭着科学工作者的责任和兴趣，仅仅靠着学校公共的信息资源和节留的一点科研结题经费，执著地坚持着，不懈地工作着，十年如一日，一天亦没有停止过。我们崇尚这样的精神。不图名利，只求对国家、对学校、对科研、对教学、对医疗有一点用途、有一点帮助。尽一份责任，做一点实事，献一份力量，洒一片真情，喜一生求索，这就是CMBI十年的历程！这就是CMBI的执著追求。十年是一个阶段，是一个时期的结束，更是一个新时期的开始。衷心地期望：CMBI这朵小花在新的十年里，能坚持这种精神，在医学生物信息的百花园里，能再添一份色彩，再留一点芬芳。

CMBI从2001年开始，组织了近500个医学生物学的特别报导。为纪念CMBI创立十周年，特选取了其中的100多期，组织了CMBI特别报导汇展，供大家参考。诚挚地感谢广大读者、专家、学者、教师和医学生物学的研究生、本科生对我们的关心和支持。

●心血管病和肿瘤有共同的分子通路：美国哈佛大学K.Struhl等发现与肿瘤相关的343个基因，它亦参与动脉硬化、肥胖、糖尿病发生；与心血管相关的如LDL、OLR1和一些与炎症相关的基因，亦可参与肿瘤的发病。因此提出，致病的细胞可能有着共同分子途径和相似的遗传背景（Cancer Cell. 2010.4）。近年来许多临床观察证明，阿司匹林和COX-2抑制剂等既可以防治心血管病，也可以防治肿瘤（J.Clin.Onco.2010.9）。

●肥胖与癌症：美国哈佛大学B.F.Gravatt等发现，肥胖与癌症的发生有共同的信号传递通路。脂肪细胞可产生多种脂源性激素，可以促进细胞增殖，诱导癌细胞的发生和增殖（Cell.2010.5）。

●白色脂肪与棕色脂肪：奥地利和加拿大科学家合作，发现激活Hedgehog基因，可以抑制白色脂肪形成，具有抗肥胖的作用（Cell 2010.1）。美国加州Salk生物研究所M.Montiminy等亦发现CRT3，一种cAMP反应结合成分，可以通过β-肾上腺能受体，减少棕色脂肪含量，抑制脂肪的消耗，它可能是棕色脂肪的“开关”（Nature.2010.12）。

●炎症与心脑血管病：CMBI曾经总结提出心血管病是慢性炎症性疾病（特别报道446）。美国纽约哥伦比亚大学M.S.V.Elkink通过系统的研究提出了脑卒中的炎症机制；认为炎症是脑卒中和动脉粥样硬化的危险因子，炎症Biomarkers可以作为脑卒中的预测和防治指标，炎症是心血管治疗的靶向，抗炎药物（如Statin）可防治动脉粥样硬化和脑卒中（Stroke.2010.10）。美国Louisian州立大学G.H.Li等也认为炎症细胞的浸润和炎症介质是脑卒中损伤的主要原因（J.Leukoc Biol.2010.5）。英国、意大利和美国科学家C.N.A.Palmer等还证明炎症相关基因的SNPs，亦是糖尿病和脑卒中的危险因素（Diabetes.2010.11）等等。因此，应用心血管疫苗可以防治心脑血管病（CMBI 特别报道471）。

●MicroRNA与心血管病：MicroRNA在心血管的生理和病理过程中具有重要作用。我国科学家今年又做出了不少有价值的工作。北京大学心血管所汪南平教授发现MiR-19可以通过Cyclin D1调节内皮细胞剪切力的应激效应，在心血管病的发生和防治中可能具有重要作用（PNAS.2010.2）。上海生命科学院荆清教授等发现，MiR-1可以抑制细胞骨架蛋白（Twingfilin）抑制心肌肥大（J.Cell.Science.2010.6）；哈医大杨宝丰教授等发现，MiR-328可以通过L-型Ca通道基因，抑控心房纤颤（Circulation.2010.11）；他们还发现MiR-133和Calcineurin可以相互作用，调控心肌肥厚（Hypertensin.2010.4）。天津南开大学XL.Zheng还证实，应用MiR-1可以抑制VSMC的增殖（ATVB.2010.11）。医科院Z.Hu与美国Ohio大学合作，亦证明MiR-494可以减轻心肌再灌注损伤（Circulation.2010.9）。中国医学科学院惠汝太等应用MiR-211可以减少脑卒中的危险性（HMG.2010.11）等。

●内皮凋亡小体与动脉粥样硬化：德国RWTH大学心血管所C.Weber等发现，内皮细胞凋亡小体中含有MicroRNA-126，它可通过趋化因子CXCL12和CXCR4抑制动脉粥样硬化斑块形成（Sci Signal.2010.1）。

●Notch通路与肺动脉高压：美国UCSD 大学X.D.Li等报告，肺动脉高压时动脉平滑肌细胞Notch基因过量表达，引起平滑肌细胞异常增生和肥厚。应用DAPT抑制Notch可以成功抑制肺动脉高压的发展（Natur Med. 2010.1）。

●抗氧化损伤的酶：美国麻省理工大学T.A.Prolla等发现了一种酶——Sirt 3，它是Sirtuin家族的一个新成员，它可以作用于线粒体，抑制氧自由基生成，抗氧化损伤（Cell.2010.12）。

●Omega-3的新功能：美国加州大学Olefsk等发现，Omega-3可以通过G蛋白偶联受体(GPR-120)，抑制炎症反应，调节胰岛素的分泌和作用防治糖尿病和肥胖症（Cell. 2010.10）。

●成纤维母细胞直接转化为心肌细胞：美国和日本的科学家合作，将Gata3、MefZc和Tbxs三种基因，直接转移进成纤维母细胞（Fibroblasts），可以成功地培育出具有功能的心肌细胞。它较iPs分化成心肌细胞更安全、更快捷、更有使用价值（Cell.2010.9）。

●治疗糖尿病的新希望：日本东京大学T.Kobayashi等应用大鼠多能干细胞，直接培养成胰腺组织。它具有胰腺内分泌的全部功能，为胰岛的再生和修复、治疗糖尿病带来了希望（Cell.2010.9）。

●骨钙素与血糖调节：美国哥伦比亚大学G.Katsenty等发现，骨钙素能刺激胰岛素的生成，促进糖的利用，控制血糖水平。它在II型糖尿病发病和防治中具有重要意义（Cell.2010.8）。

●控制血压的新通路：西班牙CSIC大学X.R.Bustelol等报告，Vav2（Rho/Rac Aactivator）可以激活GTPase Rac1和丝氨酸/苏氨酸酶Pak，促进血管平滑肌细胞舒张，它是血压调节的新通路。Vav2基因缺陷可引起高血压和类动脉硬化与糖尿病的症状（JCI 2009.12）。

●心绞痛的遗传变异：英国牛津大学心血管研究所R.Clarke等应用基因芯片检测了3145名冠心病患者SNPs的变化发现，心绞痛遗传变化主要集中在6q26、9p21、和lp13三个染色体区域，它含有Lp（a）脂蛋白区域与冠心病的发病最相关。它可能是心绞痛最关键的危险因子（NEJM. 2010.12）。

●控制心律的基因：冰岛和挪威的科学家H.Holml等对两万名志愿者的研究发现MYH6基因与心率有关；TBX5和SCN10A与PR间期和QRS有关。与心律相关的基因还有CAV1、ARHGAP等9个基因位点（Nat.Gentics.2010.1）。

●内皮细胞衍生支架的希望：美国纽约Weill Cornell大学D.Jamesl等应用人胚胎干细胞成功诱导分化成人内皮细胞，并通过TGF-β使其迅速繁殖，其效率可提高40倍以上，并能扩展生长，可大量提供人内皮细胞。它不仅为内皮衍化的生物支架提供细胞保证，而且亦可应用于血管生成和组织修复（Nat.Biotech.2010.1）。

●少盐膳食降低心脑血管病风险：美国UCSF大学流行病研究所报告证明，每天减少3克食盐，心脏病发病率可减少11％、心脏病发作减少13％、中风减少8％、病死率降低4％。建议人体每天进盐量应低于5-8克。40岁以后应少于3.8克（NEJM.2010.1）。

●导管消融比药物治疗房颤效果更明显：美国Loyola大学D.J.Wilber等经过近一年房颤治疗的追踪观察，提出导管消融比药物（ADT）治疗效果好，其复发率为17:83，不良反应为4.9:8.8。主张早期应用导管消融治疗房颤（JAMA.2010.1）。

●阿司匹林与潘生丁联合用药防止中风复发：德国R.Dengler等近百位医生，总结46家医院脑卒中病人的临床经验证明，每天25mg阿司匹林加200mg潘生丁（Dipyridamole）可使中风复发率降低30％（Lancet Neurology 2010.2）。中国医学科学院胡盛寿教授等亦证明，阿司匹林和Clopidogra可以增加静脉Graft作用（JACC.2010.11）。

●脑卒中的分子生物学研究：美国Louisiana大学Y.M.Lu等发现在脑缺血时DAPK-1可与脑内NMDA受体的NR2B结合，引起神经细胞死亡。阻断DAPK-1的作用可以保护神经细胞，防止脑损伤，它是脑卒中神经细胞损伤的关键蛋白（Cell.2010.2）。我国武汉同济大学D.W.Wang等还提出，DDAH-1的基因变异亦是脑卒中和冠心病的危险因素（Cir.Res.2010.4）。此外，华中科技大学Q.K.Wang等还将缺血脑卒中一个基因座定位在1p32，其rs11206510的SNP与LDL和CAD有关（Stoke.2010.8）。

●成段基因缺失引起严重肥胖症：英国剑桥儿童医院E.G. Bochukoval等通过1.6万人基因图谱分析，发现在16p11.2染色体上有长片段的基因缺失，可引起严重肥胖症。这种现象虽然罕见，但所致肥胖十分严重（Nature 2010.2）。

●房颤的风险基因—KCNN3：德国慕尼黑大学与美国MIT合作，对1335名单纯房颤患者进行全基因组分析，证明Ｋ通道的关键基因——KCNN3是引起房颤关键基因，它可作为房颤预测标记（Nat Gentics.2010.2）。

●冠心病与非编码DNA：非编码DNA，过去称为“Junk DNA”，认为是无用的DNA序列，实际上具有重要的功能。美国Lawrence国家实验室L.P.Pennaccchio等发现9p21染色体有一段58kb长的非编码DNA与冠心病（AD）发病有密切关联。敲除它可引起CdKn2a和CdKn2b表达异常，致使动脉SMC明显增殖，促进冠心病的发生。并将此段DNA称为冠心病危险区段（Non-Coding CAD risk interval）（Nature . 2010.2）。

●β₂-肾上腺受体分布与心力衰竭：英国和德国的科学家J.Gorelik等发现，β-肾上腺受体在心肌细胞上的分布与心功能有密切关系；它分布在心肌横管缝隙中，其第二信使cAMP在局部可维持正常功能；若分布在整个细胞表面，cAMP弥散至心肌其他部位，可引起心功能不全（Science.2010.2）。

●中国人特有的II型糖尿病相关基因：台大医院J.Y.Wu等应用GWAS技术，发现了两个汉族人特有的糖尿病相关基因—PTPRD和SRR。前者与胰岛素抗性有关，后者与胰岛素分泌有关（Plos Gentics 2010.2）。

●瘦素（Leptin）治疗I型糖尿病：美国Texax医学中心P.H.Yngera等应用瘦素治疗实验性I型糖尿病，发现瘦素可以代替胰岛素，控制血糖，并降低血脂和冠心病的风险（PNAS.2010.3）。

●Omega-3脂肪酸的抗衰老作用：美国UCSF大学M.A.Whooley等报告Omega-3脂肪酸可抑制冠心病端粒酶的作用，防止端粒的缩短，抑制细胞老化（JAMA .2010.1）。

●甘油三酯水解酶（TGH）的作用：加拿大Alberta大学R.Lehner等应用基因敲除的方法证明，缺失TGH的表达可以明显降低血浆甘油三酯、ApoB和FFA水平，改善胰岛素的敏感性和糖耐量（Cell Metab.2010.3）。

●G-CSF刺激心肌细胞增生：日本Keio医科大学K.Fukuda等报告，在体内外应用集落细胞刺激因子（G-CSF），可以刺激胚胎心肌细胞，ESC和iPS介导的心肌细胞快速增殖和生长，其增殖效率可提高几十倍，可为再生医学提供大量心肌细胞（Cell Stem Cell 2010.3）。

●肠道微生物与代谢综合征：人体肠道细菌有1000万亿，它们是人体内稳态和疾病的Driver。最近美国康乃尔大学A.T.Gerirtz研究组又进一步发现，将缺陷型Toll-like-Receptor 5（TLR5）小鼠场内微生物移植至正常鼠体内，可以引起代谢综合征，表现为高血脂、高血压、胰岛素耐受和肥胖（Science 2010.3）。

●COMP与VSMC的表型：VSMC的表型变化在心血管发病中具有重要作用。北京大学心血管所王宪等提出Cartilage Oligomeric Matrix Protein（COMP）可能是维持收缩型VSMC的关键因素，它们可作为心血管病治疗的新靶点（Circulation Res. 2010.2）。

●DNA甲基化与心力衰竭：DNA甲基化在肿瘤发生中具有重要作用，但在心血管系统却很少报告。英国剑桥大学M.Movassagh等首次应用MeDIP-chip证明，血管DNA甲基化异常，可以引起心肌肥厚和心功能不全（Plos.One.2010.1）。它还可以作为心血管病（心梗、脑卒中等）的Biomarkers（Plos.One.2010.3）。

●VEGF控制心血管组织摄取脂肪：VEGF是血管生成的主要调节者。瑞典Stokholm大学等发现，VEGF-β可以控制血管壁中脂肪酸运输蛋白（FATPs），控制血管和心脏对脂肪的摄取。它可能在心血管病、糖尿病和肥胖发病中起重要作用（Nature.2010.3）。

●胰岛α细胞可以转变成β细胞生成胰岛素：胰岛中有α和β细胞，前者生成胰高血糖素，升血糖；后者生成胰岛素，降血糖。瑞士和日本的科学家P.LHerrera和K.Kohno等发现，在β细胞严重缺失时，体内的α细胞可以变成β细胞，控制糖尿病（Nature.2010.4）。

●神经生长因子促进心梗的修复和再生：神经生长因子（NGF）可以促进血管生成和心肌存活。英国科学家C.Emanueli等，应用转基因的方法证明NGF可以通过TrKA受体，促进心梗（MI）区域血管生成和心肌再生，降低死亡（Cir.Res.2010.4）。

●MicroRNA介导血管生成：美国MIT和英国Manchester大学的科学家N.D.Lawson等应用转录因子（KlfZα），促进内皮细胞内MicroRNA-126的过量表达，可激活VEGF信号传导系统，促进血管的生成，增进组织血流（Nature.2010.4）。此外，美国加州大学还报告MiR-132是一种调节血管生长的“开关”，可控制血管的生长（Nature.2010.8）。

●中国的糖尿病流行病调查：美国Tulan大学的J.He和中国20多家医院合作，对我国14个省近亿人口进行了大规模的糖尿病流行病调查。证明我国成人有近10％的人患糖尿病，15.5％人有前期糖尿病（NEJM.2010.4）。

●肥胖相关基因（FTO）的蛋白结构：FTO是肥胖发生的最重要基因。我国北京生命科学院柴继杰（J.chai）研究组，在国际上最新确立了它的蛋白质晶体结构，并证明它是一种DNA去甲基酶，对于抗肥胖药物开发具有重要意义（Nature.2010.4）。

●Clopidogrel和Aspirin联合用药防止脑卒中：北京大学附属一院、上海华山医院和香港中文大学合作，应用Clopidogrel（75mg/天）和阿司匹林（75-100mg/天）联合用药，较单纯应用阿司匹林，更有效防治脑卒中（Lancet.2010.4）。此外，C.P.Cannon等还用双盲法比较了Ticagrelor和Clopidogrel防治急性冠脉综合症的作用，发现前者更有效（Lencet.2010.1）。

●蛙皮素（Bombesin）治疗实验性肥胖症：蛙皮素是一种心血管活性多肽，美国默克公司X.M.Guan等合成一种蛙皮素受体-3（BRS-3）的非肽受体配体-Bag-1，体内应用Bag-1可以降低食欲，增加能耗，减轻体重，降低体脂（Cell.Metab.2010.4）。

●优化条件是干细胞治疗的关键：干细胞修复心肌损伤，是当前再生医学的重点和热点，但临床试验常不理想。荷兰和巴西的科学家C.L.Mummery等指出这与干细胞自身和患者应用的条件有关。成功的干细胞治疗必须优化干细胞的类型、导入方式和临床试验条件（Sciense Trausl. Med. 2010.4）。

●控制食糖降低血脂：美国心脏协会总结1999-2006年6113名志愿者营养健康调查，结果发现食糖量与血脂水平密切关联。食糖量越高（超过总热量的25％），低密度脂蛋白、甘油三酯水平越高，而高密度脂蛋白（HDL）越低，患心血管病风险亦越多（JAMA.2010.4）。

●冠状动脉钙分数预测心血管病风险：美国芝加哥、华盛顿、北卡和NIH的科学家T.S.Polonsky等应用计算机断层扫描，进行冠状动脉钙评分（Caronary Artery Calcium Score, CACS），可以更好评估和预测患动脉粥样硬化、心肌梗塞和心脏突发事件的危险因素（JAMA. 2010.4）。

●动脉斑块中的胆固醇晶体（Cholesterol Crystalline）：德国、澳大利亚和美国的多家医院的科学家E.Latz等合作发现，早期斑块中胆固醇结晶是诱发炎症免疫反应，促进AS发生和发展的一个关键因素（Nature.2010.4）。

●对我国心脑血管病的发病和死亡率的评估：中国医学科学院顾东风和美国纽约哥伦比亚大学A.Moran等通过流行病调查，提出由于吸烟、高血压、肥胖、糖尿病和老龄化等因素的持续增高我国心脑血管病发病率将增加50％以上，心脏突发事件将增加23％，到2030年我国心脑血管病的人数将增加2103万，死亡人数将增加770万（Circulation: Cardiovascular Quality & Outcomes. 2010.5）。

●Prelamin A促进血管老化和动脉硬化：英国剑桥大学和伦敦的King 大学 Ragnauth. CD等报告，一种核纤层蛋白—Prolamin A在血管平滑肌细胞的沉积是血管老化、硬化、损伤和动脉硬化的重要原因，它可作为血管老化和AS的Biomarker（Circulation.2010.5）。

●卒中抢救越早越好：静脉注射重组tPA溶栓剂—Alteplase，是抢救缺血性脑卒中的最重要的药物，但抢救应越早越好。英国多家医院对3670例卒中患者联合研究（K.R.Lees. W.Hacke等）报告指出在卒中发生后90分钟内治疗效果最好，3hr内仍有效，超过4.5 hr 尽管尚有一定效果，但后遗症、死亡率便明显增加，且会出现明显的药物副作用（Lencet. 2010.5）。

●颈动脉内支架和内膜切除对动脉狭窄治疗没有明显差别：美国Mayo Clin等18个研究单位的科学家（T.G.Brott等）对2502名患者，经4年随访报告，发现这两种方法对卒中、心梗再发和死亡率无明显差别。但应用Stenting，脑卒中死亡率较高；应用内膜切除，心梗发生率较高（NEJM.2010.7）。此外，我国阜外医院高润霖教授等也比较了经桡和经股PTCA，治疗CAD的作用。认为经桡PTCA可能更有益（JACC.Intv.2010.11）。

●白细胞增多（Leukocytosis）与动脉粥样硬化：白细胞增多与AS有密切关系。美国Columbia大学A.R.Tall等发现应用ATP-binding Cassetta Transporters—ABCA1和ABCG1，可以促进巨噬细胞内LDL的外溢，从而可以抑制动脉硬化。敲除ABCA-1和ABCG-1则可促进AS的发生（Science.2010.5）。德国和荷兰的科学家O.Soehnlein等证明中性粒细胞亦参与AS的发病过程。它们发现，中性粒细胞数目与高胆固醇血症水平和早期AS的程度有正相关系。低中性粒细胞血症，斑块小，斑块中单核巨噬细胞少，AS轻，发展亦慢。中性粒细胞浸润也可能是AS早期发生的始发因素（Circulation.2910.10）。

●美国对高血压的控制：自从美国实行国家健康营养计划（NHANES）20年来，由于营养成分的改变和生活方式的改善，有50％以上的高血压患者得到有效的控制，可维持在140/90 mmHg以下，但其发病率仍保持在29％的高位，未能达到16％的目标（JAMA.2010.5）。

●脑血管清除微栓塞的第三种机理—Embolus extravasation：在脑血管总有微血栓形成，称为“微栓子”。一般可以靠血液动力学和纤溶酶清除。美国芝加哥西北大学J.Gretzendler等又发现，血管内皮细胞膜的“投掷”（Projections）作用，将微栓子从血管内快速转移至血管周围的基质，使血管再通，这种现象称为“栓子溢出”。它是清除微血栓的第三种机制（Nature.2010.3）。

●高血氧症不利于心脏急性事件后的复苏：美国120家医院的ICU病房6000名患者的调查发现，高氧血症的死亡率最高（63%）,出院后的康复亦差，而正常血氧患者，死亡率最低，只有45％。因此，高压氧的治疗需适度和慎重。此外，英国和西班牙的科学家亦提出心脏病人过量吸氧亦弊大于利（JAMA.2010.5）。

●血管再灌治疗（PTCA）治疗ST升高急性心梗（STEMI）的时间效应：加拿大Quebec省80家医院对1832例STEMI心梗血管再灌治疗的调查报告指出：PPCT治疗延误90分钟，纤溶治疗延误30分钟，死亡率和二次心梗在住院率均明显增加（JAMA.2010.6）。

●新的脂源性激素：日本、新加坡和美国的科学家N.Ouchi、K.walsh等发现了一种新的脂源性激素—Sfrp5可以激活JNK信号通路，一抑制脂肪组织中巨噬细胞的作用，抑减少炎症和胰岛素的抗性，促进脂肪消耗，有助于代谢综合征、糖尿病和肥胖的治疗（Science.2010.7）。上海复旦大学与香港大学合作（Xu.A等）证明，Adiponectin可以通过p38MAPK的途径防止糖尿病内皮细胞的老化，促进内皮的修复（Diabetes.2010.11）。

●II型糖尿病的相关基因：由美国、加拿大、德国、英国、荷兰等20几个国家，近百名科学家对全球14万例II型糖尿病患者和志愿者进行GWAS分析，发现了KCNQ1、DUSP9、HNF1A等12个新的II型糖尿病相关基因。首次证明II型糖尿病与X染色体的基因变异有关（Genetics. 2010.7）。

●钾与血压相关的遗传分析：中国医学科学院顾东风等应用遗传分析方法证明，钾与血压相关的基因座主要定位在3q24-26.1、11q23等区段。其中AGTR1基因多态性的变化可能最为重要（Cieculation.Genet.2010.12）。

●长寿老人的遗传标记：美国波士顿公共卫生学院P.Sebastiani等对1000名百岁以上老人和1260对照志愿者进行GWAS分析，发现了150个SNPs的变化。其中有19个存在于90％的长寿老人身上，可作为“长寿基因标签”。应用这些标签可以预测长寿，准确率可达77％（Science.2010.7）。

●抗糖尿病新药—Rosiglitazone和MRL-24：糖尿病和肥胖与PPAR?的磷酸化有关，美国哈佛大学和德国Leipzig大学的科学家J.H.Choi等发现Rosiglitazone和MRL-24可以通过Cdk5抑制PPAR的磷酸化，治疗糖尿病、肥胖和代谢综合征（Nature.2010.7.）。北京大学心血管所汪南平教授等还证明Rosiglitazone可上调ET-B型受体，引起血管舒张（Hyperten.2010.6.）。此外，印度的科学家还发现了一种胰岛素的缓释剂—SIA-II，只要一月注射一次（PNAS.2010.7.）。

●过量补钙危害心脏：新西兰奥克兰大学M.J.Bolland等对1.2万人的补钙调查发现，成年人常服钙片，可使心血管发病风险增加30％，并可促进脑卒中和心梗的发病。而且对防治骨质疏松作用亦不大。建议老年人应放弃钙片而食用含钙的食品（BMJ.2010.7）。

●心血管病的新危险因子—Sortilin：丹麦和德国Aarhus和Hamburg大学A.Nykjaer等应用GWAS分析发现，在1p13、3上有多个SNPs与高血脂和心肌梗塞发病有关，如SORT-1、CELSR2和PSRC1等，其中Sortilin它可以调节LDL从肝脏释放入血液中，引起高脂血症，诱发心血管病（Cell Metab. 2010.8）。

●Procoralan治疗心功能不全：Procoralan 又称为Ivabradine（伊伐布雷定）、Coralan、Coraxan或Corlentor等，它是一种减慢心率的特效药。通过欧洲和全球37个国家6700名心力衰竭患者，2年时间的追踪调查，证明它与其他抗心衰药（β-受体阻断剂，ACEI、利尿剂等）合并使用，可以显著降低心衰死亡率和住院风险，可使死亡率减少26％，且有很好的耐受性（Lencet.2010.8）。

●血浆MicroRNA预测糖尿病：英国、澳大利亚和意大利的科学家M.Mayer等合作，检测了II型糖尿病血浆中13种MicroRNA的谱型（Profiling），发现一些MiR降低（如MiR-126、 MiR-15a、MiR-296、MiR-223等），而另一些升高（如MiR-28-3p等），其中MiR-126最相关，可提前10年预测糖尿病，准确率达50％以上（Circulation Res.2010.9）。

●血管紧张素诱发高血压的新机理：血管紧张素促血管收缩是致高血压的一个重要原因。英国剑桥大学R.J.Read等又进一步发现，血管紧张素原有氧化和还原两种类型。氧化型血管紧张素原更易生成血管紧张素，产生高血压。Redox是血管紧张素原介导血管紧张素的Swich（Nature.2010.11）。

●流感疫苗预防心血管病发作：英国Lincolm和Nottinghan大学A.C.Coupland等通过近10万人的调查发现，接种流感疫苗，可以有效预防心脏病的发作，可使发病率降低20％左右（CMAJ.2010.9）。

●肥胖症的遗传基础：欧、亚、美等18个国家，250个研究所，400位研究工作者大协作，对全世界25万人进行了肥胖的全基因分析（GWAS）。发现了与肥胖相关的18个新的基因位点，使肥胖相关基因增加至近250个。这是世界上迄今为止最大规模的分子流行病调查（Nature Gentics. 2010.11）。

●有益的氧自由基：一般认为氧自由基都对人有害。最近，英国伦敦King大学J.Sadoshimaa等发现，体内有一种NAD(P)H氧化酶（NOX-4），它可产生大量活性氧自由基，它可以保护心脏。缺乏NOX-4则易引起心脏肥厚、心肌纤维化和细胞凋亡（PNAS.2010.10）。

●糖尿病是一种炎症基因网络性疾病：糖尿病是一种复杂性疾病。它与多种基因、多种疾病相关。德国、英国、美国、法国、瑞典等多国的科学家E.Petretto等一起合作，检测了7种不同类型的I型糖尿病的基因表达变化，提出糖尿病是一种IRF7趋动的炎症基因网络（IDIN）性疾病，这可以更全面揭示糖尿病的发病机理（Nature.2010.9）。

●心血管病的基因治疗：心血管病的基因治疗仍然是一个研究热点，有许多报告。美国哈佛大学N.Maulik等应用腺病毒介导的Thioredoxin-1基因，可以促进实验性糖尿病心梗组织的血管生成，改善心功能（Circulation.2010.3）。我国山东大学张运教授等应用腺病毒介导ACE2基因证明可以稳定动脉粥样硬化斑块，降低斑块内巨噬细胞和脂质（PNAS.2010.9）。美国科学家J.Vogela及其同工，将人的心钠素（ANP）基因，转化至皮肤和成纤维细胞，再移植到高血压大鼠体内，可以长期控制高血压（PNAS.2010.1）。目前更关注应用调节RNA和MicroRNA治疗心血管病（Cardiovascular Res. 2010.6）。中国医学科学院W.J.Kong等应用RNAi抑制MR-1证明可以抑制心肌肥厚（AJP.2010.11）。

●新型脂肪细胞：美国Texas A & M健康科学中心D.J.Klemm等发现了一种新型脂肪细胞，它来自骨髓干细胞，称为骨髓祖源性脂肪细胞，它易聚集在腹部深层脂肪组织中，易引起炎症和摄取脂质，易诱发肥胖症和心脏病（PNAS.2010.8）。

●高血脂症的基因座：美国、英国等20多个国家近百位研究人员，对10多万受试者进行了全基因组分析。确定了95个与脂代谢相关的基因座，其中发现了GALNT2、PPP1R3B、TTC39b等59个新的与脂代谢相关的基因，可作为高血脂症和冠心病的生物标记。并对部分新基因进行了实验和临床观察，为了解和防治高血脂症和冠心病奠定了基础（Nature.2010.8）。

●II型糖尿病的Epigenomic分析：美国人类基因组（NIHGRI）F.S.Collins领导的研究组对II型糖尿病进行了表观遗传学分析，检测了胰岛细胞内起调控作用的18000个启动子和34000个远端调控元件，明确了人胰岛细胞基因起调控作用的区段，获得了所有调控元件的全部信息，找到了50个与疾病密切关联的SNPs。对了解胰岛细胞的正常功能和II型糖尿病的发病机制具有十分重要的意义（Cell Metab.2010.11）。

●心血管病仍然是人类死亡的首要原因：世界卫生组织（WHO）最近宣布，心血管病、传染病和肿瘤是当前引起人类死亡的三个重要原因。其中心血管病仍是首位，占总死亡人数的29％（WHO. 2010.10）。

●血压控制与心血管疾病后果的关系：由美国Florida大学R.M.Cooper-DeHoff等组织的14个国家862个地区22576人参加的调查报告指出，将收缩压控制在130-139mmHg之间，与严格控制在130mmHg以下，对心血管病的后果（死亡、心梗、卒中）无明显区别。严格控制血压的心血管病后果发生率为12.7％，一般控制的为12.6％，未控制的19.8％（JAMA.2010.7）。此外，ACCORD研究组亦报告，将血压控制在120mmHg与控制在140mmHg以下，对糖尿病心血管并发症亦无明显差别（NEJM.2010.8）。

●辣椒素和丹参防治心血管病：我国第三军医大学祝之明教授（Z.M.Zhu）等发现，食用辣椒素（Capsaicin）可以激活TRPV-1离子通道，促进内皮细胞NO的生成，产生舒张血管，降低血压作用（Cell Metab.2010.8）。北京大学心血管重点实验室韩晶岩教授等亦从中药丹参（Cardiotonic pill CP）中提取出有效成分，证明可以明显改善微循环，抑制细胞凋亡和防治再灌注损伤（AJP-Heart.2010.4）。

●控制心律和心室传导的基因座：英美等十多个国家，70多个研究单位近百位研究人员，对5万名受试者，进行了全基因分析，确定了22个基因位点与QRS间期有关，明确了一批与心室传导相关的基因，如Na通道、转录因子、钙-handling蛋白等，其中SCN10A与心室传导最相关（Nature Genetics.2010.11）。此外，D.M.Roden等证实SCN10A可作为房室传导的基因预警指标（Circulation.2010.11）。

●智能人工胰治疗糖尿病：英国剑桥大学D.B.Dunger等设计出一种“智能人工胰”，它是一种Closed Loop Delivery。它可根据患者血糖水平，自动地调整胰岛素的剂量，并释放进体内，可治疗糖尿病（Lencet.2010.2）。

●益母草治疗脑卒中：上海复旦大学朱依淳教授从中药益母草中提取出益母草碱（SCM-198），它可抑制线粒体氧化应激反应，降低脑细胞耗氧量，激活ATP的活性，减少脑细胞死亡，可用于脑卒中的治疗（Stroke.2010.11）。

●CCDC40基因变异与先心病：美国普林斯顿大学R.Burdine等报告CCDC40基因突变可引起心脏发育障碍，可产生左右心倒转等先心病（Nature Genetics.2010.12）。

●心肌营养不良（DMD）是一种干细胞疾病：DMD是一种遗传性肌营养不良性疾病，多累及心脏，多因Dystrophin基因突变所引起。美国斯坦福大学H.Blan等发现，这种疾病不仅由于基因的突变，而且还因干细胞不能修复损伤的肌肉组织，才会发生。所以它是一种干细胞疾病（Cell.2010.12）。

●高敏血浆cTnT评估心脏病风险：cTnT是检测结构性心脏病的一种指标，但灵敏度不够。美国西南医学中心J.A.De Lemos等用高敏cTnT的方法，检测了3546例心脏病患者和志愿者血浆水平，并追踪5-7年，证明高敏cTnT较cTnT敏感亦特异，有利于心肌梗塞诊断和死亡风险的评估（JAMA.2010.12）。

●纳米机器人清除血管“垃圾”：美国哥伦比亚大学的科学家应用DNA分子构建成一种“纳米蜘蛛”微型机器人，仅有4微米大小，可沿着血管爬行，可清除血管内“垃圾”。此外，韩国全南大学亦制备出一种直径1mm的血管机器人，可由磁场驱动，在血管内移动，疏动阻塞的血管（每日邮报，2010.5）。

●血管内皮细胞转化成多能干细胞：美国哈佛大学B.R.Olsen等应用激活Activin-Like Kinase-2受体（ALK2）的方法，成功地将血管内皮细胞转化成类多能干细胞。加拿大McMaster大学E.Szabo等亦报告，通过OCT-4和一些生长因子的作用，可直接将人成纤维细胞转变为多能干细胞。这种多能干细胞可以分化成各种体细胞，为组织修复提供细胞来源（Nature Med. 2010.12; Nature 2010.11）。

●Pericytes是形成和调节血脑屏障的关键：一般认为血脑屏障是在出生后由神经胶质细胞和内皮细胞形成的。瑞典的科学家A.Armulik等提出，周细胞（Pericytes）起着更为重要的作用。它可以调节内皮细胞内与BBB相关基因表达和星状细胞的极性来调控血脑屏障（Nature.2010.11）。

●心钠素信号肽可作为心肌缺血的Biiomarkers：心钠素（BNP）作为一种心源性激素，在心血管生理和病理中具有广泛而重要的作用，并可作为心肌梗塞的一个重要Biomarker。最近，新西兰Auckland大学C.K.Pemberton等提出，PreproBNP的信号肽，亦可作为一种独立的激素，释放入血，可以更灵敏、更有效诊断心肌缺血和心肌梗塞（Circulation.2010.7）。

●ACE2的病生理效应：ACE2是肾素血管紧张素系统的一个新成员，它可生成Ang（1-7）通过mas受体对抗AngII的作用。澳大利亚和加拿大的科学家G.Y.Oudit等报告，缺失ACE-2基因可以引起高血压、心肌肥厚、心肌纤维化和心功能异常；应用重组的ACE-2可以抑制心肌再塑，而治疗心血管病，它是一种AngII的负调因子（Circulation.2010.5）。

●骨髓系膜干细胞（MSC）刺激内源性心肌细胞的增殖和分化：美国乔治华盛顿大学J.M.Hare等发现，将骨髓MSC注入实验性心梗的心脏，可以明显促进内源性心肌干细胞的增殖和分化，产生大量心肌细胞。这是干细胞的一个新机理（Cir.Res. 2010.7）。

●Heme Oxygenase（HO-1）的心肌保护和抗凋亡作用：HO-1是一种诱导应激蛋白，它可以产生CO，具有抗氧化和抗凋亡的作用。我国科学家曾经做过许多工作。最近，美国South Carolina大学Prabhu等进一步用转基因的动物证明，HO-1可以通过CO依赖的线粒体机制，抑制细胞凋亡和病理性再塑，治疗心功能不全（Circulation.2010.4）。

●空气污染与心血管病：空气污染包括臭氧（O3）、CO、SO2、NOx、微粒等，它是人体健康的一个严重的危险因子。美国Ohio State大学L.E.Wold等通过调查和总结，提出空气污染可以改变心率和心功能，促进凝血、高血压、动脉硬化和心脏突发事件（Circulation.2010.6）。

●心血管危险因素的评估体系：心血管危险因素评估体系对于心血管病的一级预防有重要作用。美国波士顿大学I.M.Graham等总结和比较了各种心血管危险因素评估系统的内容、差别和意义。欧洲英法德等四国的科学家（V.Saloman等）亦对10年来30种不同Biomarkers，所进行的MORGAM的评估结果进行了总结（Circulation. 2010.6），提出了应吸收新的Biomarkers、分别对象、规范临床记录、进行综合评定的未来研究方向（Circulation. 2010.7）。

●骨髓系膜干细胞移植可引起免疫反应：骨髓系膜干细胞移植（MSCs）是心脏损伤修复最常用的细胞治疗方法。加拿大多伦多大学.R.K.Li等报告，应用异体MSC治疗心梗，在移植3个月内MSCs可以存活和分化，改善心功能。但自5周后，即可出现免疫反应和排异反应。在5个月内将失去效用（Circulation.2010.11）。

●线粒体DNA损伤可诱发动脉硬化和代谢综合征：英国剑桥大学M.Bennett等报告线粒体DNA损伤和功能异常，可以引起高脂血症和脂肪沉积，促进动脉硬化和代谢综合征的产生（Circulation Res.2010.8）。

●叶酸降低高同型半胱氨酸难以预防脑卒中：HCY是缺血性心脏病和脑卒中的危险因素。一些文献报告应用叶酸降低HCY具有预防作用。但美国UCLA大学J.L.Saver等通过大量文献分析和总结提出，应用叶酸降低HCY，并不能预防脑卒中，应用叶酸和VitB亦只有微弱效果（Stroke.2010.4）。英国剑桥大学R.Collins等对37000多名患者历时5年的追踪，亦证明叶酸对心血管病的防治亦无明显效果（Arch. Intern. Med.2010.10）。

●H2S可以有效治疗实验性心功能不全：H2S是一种内源性信号分子，具有强大细胞保护作用。北京大学心血管所的杜军保和唐朝枢教授曾做过系列研究。美国Emory大学D.J.Lefer等又进一步发现，应用外源性H2S或增加内源性H2S的生成，都可以有效防治实验性缺血性心功能不全（Circulation.2010.6）。上海复旦大学Zhu.YC.等亦证明，H2S可以通过GSK的磷酸化保护心肌细胞（AJP.Heart.2010.5）。

●低Homoarginine是心血管病的新危险因子：Homoarginine是一种氨基酸的衍生物，具有促进NO生成，增进内皮的功能。德国Heidelberg大学C.Wanner等通过3300多例心血管病人和1200多例糖尿病患者临床追踪调查发现，低Homoarginine血浆水平是心血管病的危险因子，其病死率亦高（2-4倍）（Circulation.2010.8）。

●应用BNP和尿白蛋白/肌酐比例预测心功能不全：美国波士顿大学和澳大利亚悉尼大学R.S.Vasan等应用多种Biomarkers评估心功能不全的风险发现，只有BNP和尿白蛋白/肌酐比例与HF的发生相关（Circulation.2010.10）。此外，北京大学心血管所高炜等还证明，生长分化因子-15（GDF-15），亦可作为心功能不全不同阶段的一个标记分子（Biomarker.2010.12）。

●防治脑缺血的新药物—ZL006：南京医科大学D.Y.Zhu等合成了一种小分子化合物—ZL006，它可以选择性抑制缺血引起的nNOS-PSD95释放所致的脑损伤，具有强大的神经保护作用，并可通过BBB，很少付作用，可防治脑缺血。这是我国独立自主开发的一种新药物（Nature Med.2010.11）.

●心脏成纤维细胞的来源：心脏成纤维细胞在维持正常心脏功能和心脏损伤修复中起着关键性的作用，但其来源却不了介。美国哈佛大学E.M.Zeisberg和R.Kalluri 通过自己的工作和文献总结提出，它们具有多种来源：在胚胎可来自心内膜和心外膜，成年后可来自内皮、骨髓和血管周围间质细胞（周围细胞Pericytes）等（Cir.Res.2010.12）。

●心脏突死（SCD）的预测和预防：心脏突死是现代心血管最严重急迫的问题。美国NIH心肺和血液研究所与美国心律科学会邀请了Johns Hopkins等10多所院校20多名专家，研讨和总结了SCD预测和预防工作进展，并提出了六项建议，计划从表型分析、临床调查、生物标记、靶向预防、遗传分析、多因素整合模型（Multiscale Integrative Models）、新的治疗等方面进行系统的研究和攻关（Circulation.2010.11-30）。

●Polypill预防心血管病：心血管病的危险因素是多因素、多方位、多层次的。Cardiometabolic Risk Factors是最主要的，包括高血脂、高血压、高凝状态、高血糖等等，需要应用联合用药物（Polypill）来进行预防。加拿大Population Health研究所组织E.Lonn等专家，对Polypill的概念、现状、问题和未来方向进行全面回顾和总结，提出应用Polypill，结合综合预防措施（控烟、运动、健康饮食）80％以上的心血管病是完全可以预防和控制的（Circulation.2010.11-16）。

●心脏缺血预置（Precondiitioning）的新机理：预置涉及P13K/AKT、ERK、JAK/STAT等多条信号通路，北京大学分子医学研究所肖瑞平等又进一步发现，一种肌肉特异性TRIM家族蛋白，亦称MG53，是心肌缺血预置的最主要因素，它可以通过Caveolin和Salvage激酶通路，保护心肌（Circulation.2010.6）。

●心肌兴奋-收缩偶联的新的调节者：Rad是一种小G蛋白，可以和L-型Ca++通道结合。北京大学分子医学研究所程和平发现RadGTPase可作为心肌兴奋-收缩偶联反应的一种新的调节者，调节L-型Ca++通道和b-肾上腺素能受体的作用（Cir.Res. 2010.1）。

●Apelin治疗心功能不全患者：Apelin是APJ受体的配体，ACE2可使其水解，它亦可作为肾素紧张素系统大家庭的新成员，在心血管生理和病理反应起着很重要的作用（Current Opin in Invest. Drug 2010.11:273）。英国Edinburgh大学D.E.Newby等人应用人工合成的Apelin 36或Apelin 13给心功能不全的志愿患者静脉或冠脉注入，发现可以增加心脏指数，降低血压和外周阻力，提高心输出量（Circulation.2010.4）。

●Ca²⁺-激活的钾通道（SKCa）促进多能干细胞的分化和增殖：目前多用遗传工程的方法，诱导ips生成心肌细胞。德国Ulm 大学A.M.Wonus等报告，应用SKCa，不用遗传工程的方法亦可促进心肌细胞和起搏细胞的生成。为心血管再生医学提供了一条新途径（Cieculation.2010.10）。此外，在干细胞治疗心血管病方面亦有许多新进展（Circulation.2010.7.8; JCI.2010.1）。

●人脂肪干细胞转化为心肌细胞：富集心肌细胞是干细胞治疗心血管病的限速因素。心脏中含有潜在的前体细胞（J.Mol.Cell.Cardiology.2010.）。UCSF的Mikawa.T等证明骨形成蛋白BMP可促进心脏间质细胞变成心脏前体细胞（Dev.Cell.2010.8）。英国和西班牙的科学家M.Peron等将人的脂肪组织中分离出的干细胞，置入含有人心房细胞基质中培养，发现脂肪干细胞可完全转化成心肌细胞，提示在人心肌基质中含有促干细胞分化的因素，可帮助心肌细胞再生和修复（Cytotherapy.2010.5）。

●血浆MicroRNAs是心肌梗塞灵敏特异的Biomarkers：意大利米兰大学的科学家M.C.Capogrossi等用RT-PCR测定早期急性心肌梗塞的患者发现，血浆中MiR-1、-133、-499上调，而MiR-122、-375下调。提出血浆MiR谱是诊断心肌损伤的新的Biomarkers（Europ.Heart.J.2010.6）。

通过PubMed查询，今年全世界发表的心血管相关论文约近80000篇，较2009年增加了10％，较10年前增加了近一倍，反应出心血管医学蓬勃发展的趋势。这里我们只是选录了今年发表论文的千分之一，即100篇较优秀的论文，仅仅反应了2010年心血管研究进展的很小的一部分，多有疏漏，盼指正、补充。但从这些论文中，我们不仅可以看到世界心血管医学研究的进展和趋势，亦可寻找到我们的问题和差距。让我们在新的一年里，有更好的论文，更多的收获，更大的贡献！为中国和世界医学，为人类的健康做出我们应有的贡献！

人体是一个复杂的体系，含有无数的分子和元件，构成了各种基因、蛋白、细胞、组织、器官和系统，实现遗传、生殖、代谢、运动、防御等各种功能，推演出生老病死所有的生命现象和生命过程。每一个分子、每一个基因、每一个细胞、每一项功能都是一个原件或“砖块”（Motif）。它们从来都不是孤立地进行活动和执行功能的，而是相互联系、互相作用、形成了不同层次、形形色色的生物网络来实现的。生物网络是人体结构和功能的基础。网络心血管病学就是应用网络生物学的理论、技术和方法，研究和解析心血管结构和功能、基础和临床的一门新兴科学。其主要的内容有以下三方面：

1. 心血管是一个生物网络系统；
2. 心血管疾病是生物网络性的疾病；
3. 维护和修复生物网络系统是防治心血管疾病的基础。

心血管是一个生物网络系统

心血管系统是一个复杂体系，有心脏、动脉、静脉和毛细血管，有血管内膜、中膜、外膜和神经纤维……，有内皮细胞、平滑肌细胞、心肌细胞、成纤维细胞……，细胞内有核、膜、胞浆、线粒体、内质网、高基体……，有DNA、RNA、蛋白、糖、脂和代谢分子。每一种分子，又有合成、降解、功能、调节等等。心血管细胞有自律性、兴奋性、收缩性和传导性……，有代谢、分泌、生长、修复、再塑、自噬、炎症、免疫等功能……。它们与机体内外环境还有着千丝万缕的联系，有受体、通道、神经、体液、胞内、胞外、局部和整体的调节……组成了一个十分复杂的结构和功能的网络体系。

几百年来，面对心血管这样的复杂系统，主要应用解剖、分析、实验等还原论的研究策略，为现代心血管病学积累了丰富的资料。但是，心血管系统是一个完整生物体，它不等于部分之和，也不能通过简单的叠加和总和来了解生命现象的机理和本质。生物体是非线性的，分子与分子、基因与基因、细胞与细胞、蛋白与蛋白、蛋白与基因、受体与受体、通路与通路、功能与功能……这些不同“原件”或Motif之间，都是相互联系和互相作用的。这就是生物网络的“结点和线”，“结点”是原件，“线”是相互联系，整体是网络。它与细胞和分子生物学研究分散的单一的细胞、组织、器官、个别的基因和分子不同，而是研究心血管生物体系中所有组成原件，在特定条件下的结构和功能的相互关系、调节和作用原理。心血管网络强调的是相互作用，是整合和系统。它主要的研究方法不仅是单纯的“实验分析”，而是信息整合、数理分析、计算模拟，与“组”生物学实验相结合的多学科交叉的方法和技术。它是系统生物学最重要的组成部分。

心血管系统的生物网络是多层次、多方位、形形色色的：如基因转录调控网络，信号传导网络、代谢网络、兴奋－收缩偶联网络，心血管细胞分化增殖调节网络、心血管发生发育网络、心血管修复和再生网络、炎症免疫网络等等。心血管系统所有的活动都建立在这些网络的结构和功能的基础之上。小至一个分子，一种多肽，一个基因；大至一个细胞，一个器官，一个通路，一种功能，它们都不是孤立的，都有自己的网络联系。心血管的网络和系统是相互对应的：一个网络本身亦是一个系统，包含着不同的成分（点）和相互关系（线）；一个系统亦可抽象成一种网络，模块是结点，相互关系是联线。心血管系统是一个层层叠叠，大大小小，互相交错的，既协调又统一，既分散又有组织的复杂的生物网络系统，包含着心血管细胞、生理、生化、分子生物学各个不同学科和领域。它是心血管系统生物学最重要、最核心的内容。

心血管网络系统的属性

心血管网络作为一种生物网络具有以下属性：

1. 度分布：结点有“大”有“小”、有“深”有“浅”、联结有“密”有“疏”、有中枢结点，亦有边缘结点，结点中还有结点，它代表着心血管系统所有组分：从分子到细胞，从基因到组织，从通路到功能……,都是心血管网络的元件和结点。
2. 小世界（Small World）和无尺度（Scale Free）效应：结点和结点之间相互联系，即网络中的“边”和“线”：线有“长”有“短”、有“粗”有“细”、有促进有抑制、有“正相”“反相”、有“直接”“间接”、还可有自我联结（如自分泌）。联线可以延伸、扩展，有偏好性和特定联结方式。代表着心血管系统各种组分之间的相互联系和作用。
3. 聚集性：主要指结点与周围结点之间的紧密程度，即结点群落，亦称“模块”（Modules）。生物网络具有高度聚集性和模块化趋势。心血管系统的细胞核、细胞器（如线粒体）和细胞功能（如细胞增殖、分化、凋亡）都是以模块的方式来实现的。在模块内，结点之间有紧密联系；在模块间或模块与非模块之间有清晰的界限。因此心血管生物网络是有区域性的。
4. 鲁棒性（亦称为弹性）：模块和网络的结构和功能是相对稳定的，具有容错、抗干扰和自动调整与修复能力。如血压调节网络、代谢调节网络等。即使一种基因、一个细胞、一种心血管活性多肽（如心钠素）其合成、代谢、分泌、作用、调节亦都具有这种特性。
   心血管的模块和网络还具有高度适应性，它可以适应内外环境的变化，调整网络的平衡，保证功能的实现、机体的需要和生命的安全。如心血管应激、预置和再塑反应等等。
5. 动态性：心血管的结点、联线、模块和网络都不是静止的，而是运动的。构成网络的生物分子和元件都在不断的新陈代谢，都有一定“寿命”。许多元件还有移动性，在不同部位，参与不同的网络，完成不同的功能，如Ras、细胞色素C等等。心血管系统的通路和模块亦不是固定的，在一定条件下“开放”和“形成”，任务完成后，即“关闭”和“消失”，如信号传递网络、RNA转录网络、配体与受体的结合等等都具有时效性。
6. 多样性：心血管生物网络是分层的、多样的。有全身的整体神经内分泌调节网络，有局部的细胞信号传递网络；在细胞内有核的DNA基因调控网络，有胞浆的核糖体和转录表达网络，有线粒体的代谢细胞凋亡网络等等。在心血管系统，心肌、平滑肌、内皮、成纤维细胞都有自身的网络系统。细胞分化、增殖、生长、凋亡、迁移等也都有各自的网络调节系统。在心血管系统还有各种信号通路如Notch、Wnt、RHO、MAPK等等，它们亦都有各自的信号通路和网络系统。它们相对独立，又高度协同，有明确分工，又有统一的管理。共同维持内环境恒定的整体效应，有高度协同性和组织性。

心血管疾病是生物网络性疾病

心脑血管病是环境因素和宿主因素相互作用所引起的，其中宿主因素就是生物网络。从心血管危险因素到心血管病的发生、发展都是多因素、多基因、多通路，经过多阶段变化积累起来的，有着极其复杂的病理生理过程。在心血管系统单基因遗传性疾病很少，绝大多数心脑血管病，包括动脉粥样硬化、高血压、心肌肥厚、心功能不全、脑卒中、糖尿病都是复杂性疾病，都不是单一基因，单一因素所引起的。环境因素、危险因素、致病因素亦不是单一的，都是要通过内在的网络系统才能发挥致病作用的。心血管疾病都是危险因素持续干扰和网络系统抗干扰相互作用，引起网络结构和功能的损伤的结果。因此，心血管病亦是生物网络性的疾病。近年来应用心血管“组”生物学和GWAS的分析发现，与心血管病发病的相关基因或致病基因都不是一个，例如高血压有ATP2B1、CYP17A1、SH2B3等40多种基因；冠心病有APOB、eNOS、ACE、PON1等60多种基因；心力衰竭有CH25H、TBC1D、CMTM等90多个基因；糖尿病和肥胖症有260多种基因等等，所涉及的蛋白、多肽和SNPs就更多。它们分布在不同的染色体、不同的细胞、不同的通路、不同的网络之中。它们的作用都不是孤立的，而有着复杂的联系。它们都是心血管疾病不同层次网络中的“结点”、“Motif”或“模块”。这些“结点”亦都有聚集性，越是重要的基因、蛋白常常处于网络中的“枢纽”部位，如心功能不全蛋白网络中的BCAR1和AKT1蛋白；肥胖摄食多肽网络中的Lep、OXT和POMC等等；血管再狭窄网络中的Adam17和COL1A2等等。在各种心血管网络或模块中，各种结点和元件的作用和地位是不同的：枢纽和关键的结点，起着“核心”作用，它们相对“保守”，不易被“干扰”和“攻击”。但一旦受损，则易引起心血管病，它们是心血管发病的关键“元件”，如致病基因。

心血管网络作为全身整体网络的一部分，其本身也有聚集性，与其他系统的网络有着明显的区域性，可与其他系统的疾病（如肿瘤、精神病）相鉴别。在心血管网络内部，有不同疾病如代谢综合征、血管硬化、心衰、心梗等，它们虽有不同的特征和表现，但它们可共有一些元件和模块，如炎症、再塑、脂质、血压、内皮等等。因此，它们之间亦有共同的网络联系（图）。同一种疾病可涉及多种组织，如糖尿病可涉及脂肪组织、胰岛、下丘脑、肝、胃肠道等，每一种组织中又含有多种细胞周期相关成分，它们都是糖尿病疾病网络中的元件或模块，彼此之间也有着复杂的网络联系（图），它们区别于正常网络。因此，比较正常和疾病之间的基因、蛋白、细胞、组织不同层次的网络，就可了解心血管疾病发生、发展的机理，全面了解心血管病发病的过程。

现代随着“高通量”“组”生物学、网络生物学和系统生物学技术的发展，在心血管系统已建立了心肌细胞能量代谢、兴奋－收缩偶联、心肌钙调控、心肌再塑、信号传递、MicroRNA、基因转录调控等模型，也比较了许多心血管病不同层次生物网络的变化。事实已经证明并正在证明：心血管疾病不是单一基因，单一因素、单一通路所引起的疾病，而是多因素、多基因、多通路的生物网络性疾病！

心血管疾病的生物网络治疗

网络心血管病学的观点，不仅对认识心血管的结构、功能和疾病发生有着重要的理论意义，而且对心血管病预警、诊断、防治、预后和新药的发现都有着重要的应用价值。通过比较和分析正常和疾病的不同层次、不同类型、不同时程的心血管网络，我们将可以发现关键的结点、通路和模块，寻找到预警和诊断的Biomarker群或网，通过Biomakers网络来进行心血管疾病的诊断和预后评判，它不仅可以早期发现心血管病，而且可以了解和发现参与疾病发生的各种元件的变化和权重，更有针对性选择不同的药物和方法，进行心血管网络的组合治疗，调整和修复网络的平衡，更有效防治心血管疾病；通过心血管Biomarkers网络和枢纽结点及通路，可以设计和发现新的防治心血管的药物和方法；通过药物对心血管网络的作用和药物基因组的研究，可以了解药物作用的反应和机理，评判治疗的效果，制定个体化的更加有效的防治方案；通过治疗前后心血管网络分析，可以指导心血管病的康复训练，并进行预后评判……。总之，未来心血管病的防治将不是单一药物，针对单一因素的局部防治，而是依据心血管网络进行有针对性的、防治结合、标本兼治、多途径、多靶点、有顺序的整合治疗，即心血管病的网络治疗。

随着医学信息科学、远程医疗和E-Health的发展，病人、家庭、医院、大夫、心血管疾病的预防、治疗和康复将进入一个新的社会防治网络的新模式，这亦是网络心血管病学的一个重要方面。它将使医学科学人文化、社会化、群众化，极大地提高心血管疾病防治效率和效果，提高人民的生活健康水平。

现在，网络心血管病学的序幕已经揭开，一个崭新的网络心血管的新时代正向我们阔步走来！它是心血管医学的一次新的飞跃，它将彻底改变心血管医学的面貌！它是我们心血管医学的未来！亦是医学的未来—网络医学（Network Medicine）。从点到线到网，这就是未来医学之路。

应该指出，网络心血管病学还是一棵幼嫩的春苗，需要我们悉心培植和浇灌。在它前进的道路上还有许多困难，要组建一个从基因到器官不同层次的详实、全面的生物网络，再把不同网络整合成一个系统网络，还面临严峻的挑战。当前我们还缺少有效的网络构建和分析工具和方法；还需要更加精细数学模型和网络理论；还需要有模型和数据沟通的语言；还缺少构建和分析心血管网络的实践，更缺少心血管网络分析的人才。我们需要学习、工作！去实践、去创造！去迎接心血管网络医学的新时代。

网络生物学是系统生物学的一部分，CMBI曾组织过多项特别报告，包括心血管“组”生物学研究（442）、心血管病的代谢组学(478)、心血管病的组合治疗（391）、建模和网络分析（418）、系统生物学的“软件”和工具（422）、分析和整合（459）、基因调控网络（447）、复杂性疾病（399）、系统生物学（272）、e-Health（253）等等。这里又较系统地提出了网络心血管学的新概念、新设想、新内容，搜集了最近几年有关网络生物学有关报告，供大家参考。其观点和内容，多有疏漏和错误，盼补充、修正。更多的文献，可用Networks在CMBI中查询。

现代心血管医学的研究和发展，离不开现代生物医学技术和方法的进步和应用。近20年来，心血管医学，包括基础研究和临床应用，都发生了巨大的变化，无论是对疾病的认识，研究的深度，应用的技术，诊断的方法，防治的措施，诊疗的模式，药物的治疗，医院的管理------都进入了一个全新的时代。微量检测、高通量分析、核酸技术、生化测定、细胞培养、“组”生物学、免疫分析、成像技术、动物模型、信息技术、网络分析、组织工程、介入技术、新药发现------现已深入到心血管医学研究和临床实践的各个领域，成为引领近代心血管医学的主要工具和支撑。

从2000年起CMBI搜集了国际上发表的近万篇生物医学方法和技术，组织了30多个专题报道，汇集了生物医学Methods和Protocols (医学生物实验大全 2005年），报道了120项世界医学生物新技术。这里，我们又集中汇集了有关现代心血管医学的Methods和Protocols，主要包括细胞生物学、干细胞技术、组生物学、系统生物学、临床医学和基础医学等六大部分，约近3000多种技术、方法和一些综述。供大家参考。

心力衰竭（Heart Failure，HF）是一种复杂的临床综合征，主要指心脏排血功能障碍，不能适应机体组织代谢需要，所引起的一种严重的病理生理状态，故亦称为心功能不全。心力衰竭可由多种心血管病和非心血管病所引起，包括动脉硬化、瓣膜病、心肌病、高血压、心律失常、严重感染、急慢性肺疾患、内分泌和电解质紊乱------等等。它是各种心血管疾病的终末阶段，预后差、死亡率高，当前还是一个不治之症。它是心血管系统最复杂、最普遍、历史最久远、危害人类生命健康最严重的疾病。

过去

心力衰竭是人类最早认识的疾病之一。早在公元前五世纪，约距今2500年前，希腊Hippocrates医生就曾描述过呼吸衰竭和全身水肿的心衰症状。由于当时缺乏对心脏和循环系统的了解，所以长期以来，心力衰竭仅仅作为一种临床症状（Heart Failure as a Clinical Syndrome）。直到16世纪由于解剖学的发展，William Harvey 最先建立了血液循环的理论，心力衰竭才被认为是一种循环疾病（Heart Failure as a Circulatory Disorder）。18世纪由于发现了心室扩张和肥厚，才逐渐认识到心力衰竭是由于心脏结构的改变所引起的（Altered Architecture of Heart）。直到1918年Ernest H Staling “心定律”的发现，建立了循环生理学，心力衰竭才被认为是血液动力学的障碍（Abnormal Hemodynamics），是由于心输出量不足所引起的，并且提出了收缩性和舒张性心功能不全两种类型。进入20世纪，由于对肾脏生理的认识和利尿药应用，心力衰竭又进一步被认为是一种体液平衡失调性疾病（Disordered Fluid Balance），从而完成了心力衰竭血液动力学的病理基础。在这一时期其诊断主要依赖体征、物理检查和X-Ray，治疗主要应用利尿药和强心剂（洋地黄）。

现在

进入20世纪中叶，由于生物化学、细胞生物学和电生理学的发展，特别是肌肉收缩/舒张和兴奋收缩偶联机制的研究，使心力衰竭进入现代医学生物学的新时代。心力衰竭被认为是一种生化功能异常（Biochmical Abnormalities），主要表现在心脏能量（ATP）生成和供应不足（Energy Starvation）、神经内分泌反应异常（Neurohumoral Response）和心肌收缩力衰弱、心输出量的极端降低（Depressed Contractility）。特别是进入80年代，由于心血管活性多肽、神经介质、细胞因子和生长因子的研究和发展，炎症、免疫、应激、代谢、再塑、代偿、细胞和基质的改变极大地丰富和深化了心力衰竭的内涵和发病机理，成为现代心力衰竭的核心和基础。因此，心力衰竭现在被认为是一种神经内分泌调节障碍（Neuromoral Regulatory Disorders）所引起的循环动力学结构和功能失代偿性的严重疾病。其诊断主要依靠影像诊断和Biomarkers。药物治疗的认识亦发生了深刻的变化：40-60年代强调洋地黄和利尿剂，到70-80年代正性肌力药和血管扩张剂，到目前的β-阻断剂，ACE酶抑制剂的广泛使用。并且出现了一系列防治心力衰竭的新药物如肾素、醛固酮抑制剂、心钠素及其受体激动剂、内皮素和AVP拮抗剂，炎性细胞因子的拮抗剂、心肌代谢和PPAR受体调节剂、免疫调节剂和促血管和细胞生成因子等等。

未来

进入21世纪，人类基因组计划的完成，生物医学进入了“组”（Genome）医学和系统生物学的新时代。心血管GWAS分析和干细胞的研究，将心力衰竭的研究推向细胞分子医学的新阶段。整合和修复将成为心力衰竭未来研究的主要方向（Intergration and Regeneration Medicine）。作为一种复杂性疾病，从分子到细胞，从基因到蛋白，从结构到功能，从生理到病理，从损伤到修复，从局部到整体，从发病到防治，从分析到综合，多层次多因素的各种“Omics”的系统整合和网路调控（System and Networks Medicine）将成为心力衰竭未来研究的主要内容。生物标记、分子影像、基因诊断、网络模拟、将成为临床诊断、疾病分型、药物选择、预后评估的主要诊断依据。靶向治疗、分子治疗、细胞治疗、再生治疗、生物治疗、基因治疗、移植治疗、机械辅助治疗、个体化治疗、组合治疗将成为未来心力衰竭主要防治方法。在通向未来的道路上，现在已经启航！虽然，路途依然遥远，或许还需30-50年或更长的征程，但充满了憧憬和期望——心力衰竭将一定可以成为可治之症！

期望

心力衰竭作为最严重的心血管病症一直是心血管基础和临床研究的重点、热点和焦点。从1753至今的360年间，世界上总计发表了10万篇研究报告，其中前200年（1753-1955）有1000篇，1955-2000年近50年间约有35000篇，而最近10年发表的文献已超过60000余篇，为前50年发表的文献总和的2倍。反应了当前心力衰竭研究高速发展的势态和广泛关注。新机理、新通路、新基因、新Biomarkers、新药物、新技术、新概念日新月异！

我国有近500万成年人患心力衰竭，约占全世界的四分之一。而且，由于老龄化和高血压等心血管发病率的增加，心力衰竭的发病人数正在迅速攀升。虽然，我国最近发布了首部“心力衰竭诊断和治疗指南”，可以规范现在的治疗，但不能从根本上防治。心力衰竭仍然是一个“不治之症”和“顽难之症”。我们只有依靠科学的发展，依靠新技术、新方法和新药物，早防、早治、治标、治本才能彻底防治心力衰竭。衷心呼吁我国的基础和临床科学工作者抓住机遇，迎头赶上。增强使命感和责任感，在未来心力衰竭基础和临床研究工作中做出应有的贡献！我们应该有所作为！亦大有作为！

CMBI搜集了近5000篇心力衰竭的综述和进展报告，组织过多次“心力衰竭”（ 205、 290、 320）和“基因组医学”（ 475、 127）、“心血管干细胞和再生医学”（ 347、 113、 10）、系统生物学（ 399、 272）、转化医学（ 443、 420）、生物标记物（ 481、 450）、MicroRNA（ 464、 372）、表观遗传学（ 438、 201）、基因治疗（ 439）、新药研发（ 477）等未来医学的专题报告。这里我们又集中搜集了近两年来一些重要的“心力衰竭”的综述和论文，供大家参考。

氧化应激（Oxidation Stress, OS）是1990年美国RS.Sohal提出的一种病生理概念。它是指机体在内外环境有害刺激的条件下，体内产生活性氧自由基（Reactive Oxygen Species，ROS）和活性氮自由基（Reactive Ntrogen Species，RNS）所引起的细胞和组织的生理和病理反应。ROS有超氧阴离子（.O₂-）、羟自由基（.OH-）和过氧化氢（H₂O₂）等等；RNS有一氧化氮（NO）、二氧化碳（CO₂）和过氧亚硝酸盐（.ONOO-）等等。由于它们可以直接或间接氧化或损伤DNA、蛋白质和脂质，可诱发基因的突变、蛋白质变性和脂质过氧化，被认为是人体衰老和各种重要疾病如肿瘤、心脑血管疾病、神经退行性疾病（老年痴呆）、糖尿病------最主要的危险因子，是人类健康的大敌！现在社会上“抗氧化”的保健品满天飞，食品、饮料、美容-----都要贴上“抗氧化”的标签。“氧化”和“抗氧化”成为一种时尚。将ROS和氧化应激看为人类健康的洪水猛兽，大有人人喊打的剿灭之势！非也！

生物氧化，氧化还原反应是人体最基本的生化反应，氧化应激亦是人体一种最基本的保护机制。在我们体内，每一个细胞一天要产生2.5X10¹¹个分子的ROS，人体内每天可产生40X10²¹个分子的自由基。它们不仅为我们提供和传递为维持生命活动的能量，帮助我们消灭细菌和病原体，清除体内的毒素和“垃圾”。它们还是我们体内多种代谢和信号通路的启动者和调节者，如JNK/SAPK、P38MAPK、IKK/NF-KB、P13K、Akt、CD40/CD40L、PKC等；激活和调控各种转录因子，如AP-1、Nrf2、NF-KB、p53、ATF-1、HIF、HSP、SIFT-1、MST/FOXO等，影响体内各种基因的转录和表达，参与体内炎症、免疫、生殖、发育、代谢、细胞生长、增殖、细胞再生、修复------各种重要生命过程的调节，为我们提供进化的基础，生存的空间和净化的环境，促进和维护细胞、组织和机体的新陈代谢、维护和保证正常生命活动。因此，ROS和氧化应激亦是我们的朋友，它们是人体健康的卫士。我们人体不能没有ROS！清除不得！也“消灭”不了！

ROS和氧化应激是一把“双刃剑”，产生过多，作用不当的确可以引起细胞凋亡和组织损伤，诱发多种疾病。但我们体内还有强大的抗氧化系统，如超氧化歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）、谷胱甘肽过氧化酶（GSH－PrX）等等，可以及时快速清除体内过剩的ROS。在正常生理条件下，体内氧化和抗氧化系统保持动态平衡，既保证正常氧化应激反应，又防止ROS对人体的危害。只有在ROS生成过盛，抗氧化酶表达不足，氧化和抗氧化平衡失调，ROS不能及时清除和体内大量积蓄，才会引起细胞和组织的损伤，危害人体的健康。氧化和抗氧化的平衡和和谐是我们健康的基础。

氧化应激和抗氧化不单纯是一种生化反应，它更有着极其复杂的细胞和分子机制，包括膜氧化、线粒体代谢、内质网应激、核的重构、DNA损伤修复、基因转录表达、泛素和泛素化、自吞和溶酶体、细胞外基质、信号传递、蛋白折叠等多重的细胞和分子改变。氧化应激作为一门十分年青的学科其作用和机制我们还很不了解，还需要不断深入研究。虽然，氧化应激过盛可以作为多种疾病发生、发展的一种最基本、最普遍的危险因素，但在不同细胞，不同组织的作用和表现是不同的。它在不同疾病发生中的作用、意义和机制亦不相同。尽管有许多研究，但还不够深入，主要的问题可能有：

• 现在氧化应激的研究很多，每年逾万篇。2010年ROS的研究报告就达13000多篇，但抗氧化的研究每年只有700多篇，氧化/抗氧化平衡的研究就更少；而且是单一的研究多，系统的研究少；分析的研究多，“组”学的研究少；氧化损伤的研究多，氧化保护的报告少；病理作用研究多，生理作用研究少；氧化应激是人体内最复杂的生理和病生理反应之一，我们必须加强氧化/抗氧化平衡调节的系统和整合“组”生物学研究，充分认识氧化应激的正常生理功能。
• 现在关于氧化应激与疾病的研究很多，涉及肿瘤、心脑血管病、代谢综合征、糖尿病、老年痴呆/神经退行性疾病、衰老、不育、炎症和感染等各种重大疾病。所有的研究都证明氧化应激在疾病发生中具有重要作用，但缺乏不同疾病氧化和抗氧化的个性化和特异性的了解，更缺乏系统和整合组生物学的分析和转化医学的研究。需要深入研究氧化应激和抗氧化平衡失调，在不同疾病发病中的表现分析不同疾病的普遍和特异的细胞分子机理和网络通路，研究调节和干扰氧化应激和抗氧化平衡的方法和途径，防治疾病。
• 研究氧化应激和抗氧化需要有多种Biomarkers。现在有OX-LDL、Lp-pLA₂、MPO、8-oHdG、TAOS/TAS、TRX、F₂-isoprostanes、monoaldehyde、脂质过氧化等。但尚不够全面和系统，更缺乏器官、组织和疾病的特异性。需要应用组生物学的方法，特别是氧化酶、抗氧化酶和代谢组生物学研究，发现更多的氧化和抗氧化的关键的靶分子和不同层次的Biomarkers，进行基础和临床相关的研究。
• 现在“抗氧化”的药物很多，尤其是许多中医药、保健品和美容品铺天盖地，存在着到处乱贴签的倾向。而真正有效的抗氧化和调控氧化/抗氧化平衡的药物却很少。这些药物主要的是一些抗氧化酶、氧化酶抑制剂、抗炎药物、Statins类的药物（包括Probucol）、维生素E、C、一些金属离子（如硒、锌）和一些激素（如皮质素、褪黑色素）等。但都缺乏靶向性和特异性。因此，真正有效特异的抗氧化药物，尤其是氧化/抗氧化平衡调节的药物还需积极研究和开发。

氧化应激和抗氧化的平衡调节是人体维持内环境稳定和正常生理功能的一个基本的调节体系，亦是人体自我保护，抗御疾病的重要机理。我们不应该人为地妄加干预，轻听骗言，滥用“抗氧化”保健品。那样，既不能保健，也不能长寿；相反还会伤害身体，甚至危害生命。我们科学界，亦不能乱贴标签，乱戴帽子，把一切尚不了解的机理，都笼统地，没有科学依据地归结于“氧化/抗氧化”的身上。我们需要的是科学全面的认识氧化应激！维护、促进氧化应激/抗氧化平衡、增进健康。这里我们搜集了近年来氧化应激的一些文献综述和资料，供大家参考。

生物标记物（Biomarkers）在心血管疾病的预测、诊断、危险分层、药物选择、雨后评估等方面都有十分重要的作用。本站曾在450和332期进行过特别报道。心血管疾病主要的Biomarkers有CK、CK-MB、Myo、CRP/hsCRP、LDL-c/HDL-c、HCY、cTnI/cTnT、ANP、BNP/NT-ProBNP等等。但这些Biomarkers尚不够特异和敏感，难以满足预测、早期诊断、病程分级和预后判定的要求。近年来由于“组”生物学和病理生理学的进展，心血管疾病的Biomarkers的研究亦取得了很大的进步，提出和发现了300多种新的各种类型和分层的Biomarkers，有力地推动了心血管疾病的临床和基础研究，成为心血管研究的一个热点。这些新发现和提出的Biomarkers，大体上可分为以下十大类：

1. 急性冠状动脉综合症（ACS）和急性心梗的Biomarkers：主要有MicroRNAs、GDP-15、H-FABP、sLOX-1、MPO、IMA、IL-10、IL-6、CD40L、CXCL16、ET1/cTproET1、MRproANP、MRproADM等等。
2. 心功能不全（HF）的Biomarkers：主要有Osteopontin（OGP）、GDF-15、CTGF、TWEAK、AnnexinA5、SecretograninII、Pentraxin3、GALectin3、CA125、DLIFs、OLF、Neureagulin-1β、Urocortin、Apelin、ST2、Adiponectin等等。
3. 动脉粥样硬化（CAD or AS）的Biomarkers：主要有LP-PLA、ApoA1、ApoB100、Lp(a)、OX-LDL、MDA-LDL、sRAGE、sFASL、MCP-1、ICAM-1、VACM、PAI、PaPPA、CystatinC、D-Dimer、GP-BB、MMPs、Cathepsins等等。
4. 心肌肥厚相关的Biomarkers：主要有ACE、AGT-II、IGF-1、IGFBP-1、TGF-β、CTGF、EGF、Collagens、Calcineurin、MMPs/TIMP、TNF-β、sTNFR1、sFas/sFasL、Ａldosterone、CYPIIB2、ET、IL-6以及NF-KB、AP-1、STAT-5、SMADs、NFAT、MEEF-2等转录因子等。
5. 内皮功能损伤相关的Biomarkers：主要有vWF、sFasL、STM、TFPI、P-Sel、TAT、ADMA/SDMA 、ET-1、Annexin、PAF-1、eNOS、PGI2、Endostadin、Integrin、ICAM、VACM、HMGB-1等等。
6. 炎症相关的Biomarkers：主要有hs-CRP、IL-6、IL-10、IL-18、IL-33、IL-1/IL-1RA、TNF-β、MCP-1、COX-2、PPAR-R、CD40L、Neoptierin、Amyloid A（SAA）等等。
7. 脂蛋白及其相关的Biomarkers：主要有LP-PLA2、OX-LDL、MDA-LDL、Lp(a)、ApoA1、ApoB100、Praraoxonase-1、PLTP、LOX-1、MPO、Adiponectin、Leptin等等。
8. 凝血及纤溶活性相关的Biomarkers：主要有PF-4、TPA、vWF、PAI-1、β-TG、TAFI、PAP、D-Dimer、PDGF、P-Sel、sCD40L等等。
9. 血管生成相关的Biomarkers：主要有VEGF、PIGF、HGF、FGF、CTGF、PDGF、GCSF、PLGF、SCF、EPO、MMPS/TIMP、Ang-1等等。
10. 应激和组织坏死相关的Biomarkers：除了已知的ANP、BNP、NT-ProBNP、cTnC/cTnI以外，还有MRproANP、MRproADM、OX-LDL、LP-LPA2、MOP、NADPH氧化酶、FABPs、FFAu、IMA以及心血管钙化相关的MBP-2、OPN、OPG、MGP、Chromogranin B等等。

相关的Biomarkers还有很多，它们各具特色，可帮助心血管疾病的诊断和危险因子的分层评估。但仍不能完全满足特异、敏感、快捷、可以预测和预后的要求，特别是对于心血管急性事件如急性心肌梗塞、急性冠脉综合症、猝死、脑卒中等这样严重突发的预测、早期诊断、时间和预后有密切关系的疾病，至今仍缺少十分满意的Biomarkers。目前多主张多种Biomarkers的组合应用。这不仅可以提高诊断的效率和准确性，进行危险因子的分层分析，而且可以指导合理和个体化的治疗，并进行预后的评估。但是，如何组合，目前仍缺乏可统一和有效的方案。需要进一步研究。当前，我们还应该建立心血管疾病Biomarkers的数据库，对Biomarkers进行梳理、分类和系统分析，提出不同心血管疾病预测、早期诊断、危险分层、药物选择、预后评估的Biiomarkers的临床路线（Pathway），进行更大规模多中心的临床试验，要特别加强心脏突发事件、脑卒中、急性心梗和急性冠脉综合症的早期预测Biomarkers的研发，将临床生化学检查与SNPs分析结合起来。

值得提出的是MicroRNA作为心血管疾病的Biomarkers可能具有重要的研究价值和实际应用前景。鉴于多数心血管病的Biomarkers多是多肽和蛋白质，都是基因表达的产物，它们都受着不同MicroRNA的网络调控，在心血管疾病的发生、发展中起着十分重要的作用。对同一个病理过程，同一种蛋白质和靶分子，常有正相和反相的不同MicroRNA的调控，可以更全面、更准确、更快捷的反应疾病的状态。目前MicroRNA的测定多用PCR技术，迅速、简便、经济、易行。最近，它作为一种新的灵敏的心血管疾病的Biomarkers已在临床试用，并已取得良好的效果。初步实验证明它对心梗的诊断较cTn和BNP更灵敏，更精确。目前已试用与心力衰竭、冠心病、急性冠脉综合症等疾病的诊断。此外，MicroRNA还可作为心血管疾病治疗的Targets，指导心血管病的治疗。因此，应用组合的多种MicroRNA作为心血管病的Biomarkers是一个值得研究和发展的方向。

关于心血管疾病的Biomarkers的认识请见450期特别报道，本期主要介绍一些新的Biomarkers，供大家参考。

中医药是我国传统的医药学，几千年来为中华民族的繁衍昌盛和人类的健康作出了不可磨灭的贡献。但是，长期历史条件的限制，中医药有瑰宝亦有糟粕，需要继承，更需要改革和发展。中医药必须科学化、现代化和国际化才具有生命力，亦才能持续发展。其中，科学化是根本、是基础。没有科学化，就没有现代化和国际化，就不会有现代中医药学的大发展。

科学就是“实事求是”，就是“求真务实”，就是“与时俱进”。中医药不能“全盘否定”，亦不能“固步自封”；不是“不科学”，亦不是“全科学”，需要有客观的评价。只有去伪存真，才能推陈出新。唯一的标准就是“疗效”。它是中医药流传千年的基础，亦是我们整理、提高、发展中医药学的基础。“疗效”不是个别的例证和个人的体验，更不是玄学和星术，它应该是科学实践的总结，它应该是可以重复、验证和遵循的客观规律。中医和西医都应该一样。传统和现代的中医药学都应该经过科学的论证，对于中草药，包括各种单方、复方、验方、偏方，即使是良方、奇方、神方、秘方都必须经过科学的验证。这是对生命负责，对人民负责，对国家对历史负责！没有科学验证的中草药都是不可靠、不可信、不合法的。现在，社会上“神方”、“秘方”满天飞，“巫医”、“神医”到处骗人，虚假的广告铺天盖地，骗钱害人，是对祖国医学的亵渎！亦极大地阻碍和延误了祖国医学的发展！中医药要发展就必须经过科学的论证。

什麽是中草药的科学论证？这就是要有科学的方法和健全的法规：要有合理的设计、严格的对照、严谨的实验、认真的随访调查、双盲随机的观察、多中心大样本的临床试验和系统客观的评价。中医和西医都必须遵循“循证医学”的理念和规则。中草药只有通过科学的论证，证明其确切地作用和疗效，才能健康的发展，提高和创新才会有基础。现在，不少人忙于中草药的“现代化”，要进行中草药的全基因组（GWAS）的分析和中草药的“人工合成”，未免操之过急。若不明中草药的“疗效”和“成分”，这种“现代化”可能是事倍功亏，其意义亦是要大打折扣的。中草药要发展，“疗效”是基础。在完成科学论证以后，还应进行科学的注释：分析其成分、研究其机理、确定其功效和适应症，注明其剂量、剂型、用法、禁忌和付作用等。此外，还要制定中草药统一标准、规范和监管的制度。这些都是中草药临床实际应用所必须的，亦是实现中草药现代化和国际化所必须的。中草药应该沿着规范—疗效－分析－提高－创新－再实践的道路向前发展，这是中医药发展的必由之路。

科学地验证中草药的作用和疗效，包括单方、验方和复方，不仅是一项十分艰巨、复杂和庞大的科学工程，更是一项全民族的跨世纪的大工程。应该纳入国家医改计划，广泛动员、制定规划和法案。有计划的组织试点和实施。在中医药科学化的道路上，虽然长期艰难，多有争论和曲折，但仍然做出了许多可喜的成绩，不乏成功的范例，例如治疗疟疾的青蒿素、治疗白血病的砒霜、防治心血管病的银杏、防治肝炎的五味子、防治肠道疾病的黄芪汤、防治癌症的紫杉醇和雷公藤等等。现在防治疾病的有效药物中，70％以上其源头都来源于自然药物，例如：洋地黄、麻黄素、氨茶碱、阿托品、咖啡因、莨菪碱茶多酚等等。中医药是一个宝库，它埋藏在成千上万个中草药单方、验方和复方的“疗效”当中，需要我们科学地去开采、挖掘、加工和创新。让我们少一点无味的争论，多做一些实事——科学地验证中草药的作用和疗效，给中草药更多的科学和真实的数据，这才是中医药现代化、国际化的必由之路，回避不得！掩盖不得！延误不得！我们不能让“巫医”、“假士”、“奸商”这样的卫道士毁了我们中医药的美好前程。

这里我们搜集了一些近年来国内外有关中草药研究的评述和论文，供大家参考。更多的文献可用“ Herbal”在CMBI中查询。

(一)

自从1950年Hirsch和Leiber发现单基因缺陷的肥胖小鼠（Ob小鼠）以来，人们一直致力寻找肥胖的相关基因或致病基因，至今已经60年了。肥胖基因有多少？肥胖基因在那里？肥胖基因作用何在？又怎样预防和控制日益危害人民生命健康的肥胖症？一直困扰着医学和生命科学界，成为世界医学和生命科学一个最为关注的社会和科学问题。

从7号染色体上的“瘦素”（Leptin），到16号染色体上的“肥素”（FTO）；从1号染色体上的LEPR，到18号染色体上的MC4R；从2号染色体上的POMC到19号染色体上的HSL------，肥胖相关基因几乎遍布在所有的染色体上。现在了解，与肥胖相关的基因就有260多个，所涉及的SNPs的变化有13000多种。随着基因分析技术和全基因组扫描技术（GWAS）的推广，其相关基因及其SNPs的变化，日新月异，与日俱增。最近一期的Nature Gentics（2010 Oct）一次就推出了18个肥胖相关新基因和13个与脂代谢相关的新基因。在这些相关的基因当中，已知功能的基因只有少部分，大多数的相关基因的作用及其在肥胖发生中的意义都有待进一步的研究。因此尚难以作为肥胖的Biomarkers和新药发现的有效靶分子，更难在防治肥胖症中有所作为。我们必须对肥胖相关基因的研究，进行梳理和再认识。现在肥胖的研究不仅在于发现更多的“相关基因”，而应着重相关基因的功能研究，多在“相关”上下功夫，才能寻找到肥胖发生的分子机理，才能寻找到防治肥胖的有效药物和方法。

(二)

肥胖是一种多基因多因素的复杂性疾病。虽然有40－60％的人有遗传倾向，但作为单基因遗传病和继发性肥胖者很少。80％以上的肥胖都是环境因素和遗传因素相互作用所引起的代谢障碍性疾病。它不是一个或几个基因变异所引起的，而是多基因调节网路失调所致的复杂的代谢综合征，其发病因素和相关基因群主要有以下几方面：

1. 脂肪细胞生长、分化和代谢调节的相关基因：肥胖者体内脂肪细胞过多，可达2500亿，约为正常人的10倍；脂肪细胞的体积亦过大，约为正常的人的4倍，这是肥胖的细胞学基础。因此，影响和调节脂肪细胞生长、分化、增殖、调节的基因都可能成为肥胖相关基因。目前初步证实的有PPARr、KLFs、INT-1、C/EBPs、PRDM16、BMPs、RXR、RIP140、MTCH2、FAIM2、FOXC、PGC和细胞周期调节基因等；
2. 摄食行为和能量平衡调节的相关基因：肥胖是一种摄食行为和能量平衡调节障碍所引起的疾病。肥胖者食欲多亢进，体内能量积存大于消耗。在人的下丘脑和脑干有管理摄食、饥饿和能量平衡的中枢，有着复杂的神经化学调节机制。现在所发现的大多数肥胖相关基因都与摄食和能量平衡调节有关。如Leptin, FTO、LEPR、POMC、MC4R、BDNF、CCK、ACTH、PCI、GAD2、GirK4、Hemopressin以及新近发现的TMEM18、GNPDA2、MTCH2、SH2B1、KCTD15、NEGR1等等；
3. 脂肪代谢调节的相关基因：脂肪代谢障碍在肥胖发生中占有十分重要的的地位，表现为脂肪合成代谢大于分解代谢，使脂肪大量生成；表现为脂肪组织类型和分布变化，白色和棕色脂肪组织比例失常，不易脂解和代谢的脂肪堆积在腹部、胃肠和皮下的白色脂肪组织之中；表现为糖元和脂肪转化异常，胰岛素功能调节障碍，脂肪异生作用加强。现在发现的与肥胖的相关基因有LPL、HSL、ATGL、SREBP1、INSIG2、Lipin、GR/NR3c1、LMNA、WNT10B 、TRH、GB3、PLIN、MAF、FATP1、ACS、AORP、RIP140、CtGL、BMP以及新发现的Sfrp5、AIM、ACRP30等等。
4. 消化吸收调节的相关基因：肥胖者食物极易消化和吸收，其中胃肠激素具有重要作用。与肥胖相关的的基因有GLP-1、GIP、Ghrelin、Amylin。OrexinAB、Oxyntomodulin（OXM）、Enterostatin、Obestatin、CCK、NPY等等。此外，胃肠道的细菌在肥胖发生中亦占有一定地位。
5. 脂源性激素的相关基因：脂肪组织不仅是能量贮存和代谢的器官，而且其自身亦是一种内分泌的器官，它可以产生和分泌多种脂源性激素来调节脂肪组织及其它器官的代谢和功能，亦参与肥胖的病生理过程。其相关基因和激素有Leptin、Adiponectin、Apelin、Vesfatin和Resistin等。
6. 其他相关基因：肥胖作为一种复杂性疾病，其发病还与生活习性、性别、种族、营养、炎症、应激、神经传递、肝胰肌肉功能和细胞内在机制有关。其相关基因的变异和表达异常亦可能参与肥胖的发病。如；
   • 与炎症有关的肥胖相关基因有：CRP、TNF-α、IL-6、PAI-1、RBP－4、TLR-4、SOCs、MCP-1、JNK等等；
   • 与细胞内在机制（主要是线粒体和内质网）有关的肥胖相关基因有UCPs、IKKε、 CytochromeC、NPC1、PGC、PKR等；
   • 与神经传递有关的肥胖基因有神经趋化因子（Neurotrophic Factors）、TrKB、NSC1-2、CNR1、Neuromedin、CRF等；
   • 与生物钟有关的肥胖相关基因有Bmal-1、Clock、CRY和PER等。

总之，已报告的肥胖相关基因还有很多，由于其“相关性”和功能研究较少，许多基因的功能多不了解，难以归类和分析。它们在肥胖发生中的作用和地位，还都不十分了解。这是当前肥胖相关基因研究中的一个主要问题。

(三)

肥胖作为一种复杂性疾病，其相关基因还有很多。随着GWAS技术的推广和应用，还会有更多的相关基因问世。有人计算，在脂肪组织中的基因就有17000多种。我们不能只是寻找和发现新的基因，仅仅满足於“相关”，而不深究其功能和彼此之间联系和作用。多“相关”就“不相关”了，而要了解这些基因的功能：怎样“相关”、和谁“相关”、如何“相关”、“相关”的程度、“相关”的机理，才更有意义。这些相关基因，并不是孤立的，而是彼此联系，相互关联的，它们在脂质代谢和肥胖发病中作用是多基因的网络调节，而不是单一基因的效应。因此，对复杂性肥胖病，应该用多基因网路的观点来审视肥胖的相关基因和发病机理，来寻求综合的标记分子和靶分子，采取组合的防治措施。

应用GWAS来发现和寻找肥胖的相关基因是必要的，但GWAS必须与功能基因组，特别是代谢组学一起整合，应用系统生物学的方法进行模式化和网络化分析才更有意义，才能揭示不同类型不同特点的肥胖的分子机理，发现新靶点、新药物，进行分子靶向性的综合治疗。防治不应以单一基因为靶点，而应以调整和恢复网络的平衡为目的。

现在关于肥胖的GWAS的分析报告很多，但各家报告各异，多有新的发现，又不能完全重复和验证。这一方面与分析的对象、条件、标准和方法有关，另一方面与样本的数量和范围有密切的关系。最近，完成的肥胖GWAS分析报告（Nature Gentics 2010.10），观察人群达25万人，横跨欧亚美18个国家，250多个研究室，有近400名研究者参加工作。这种大样本、多中心、大协作、大团结的精神是很值得我们学习和提倡的。我们需要这种精神进行跨地区、多学科、大科学的联合攻关。尤其是像肥胖、肿瘤、心脑血管病这样复杂性的疾病。

这里我们搜集了一些近年来有关肥胖相关基因的研究综述和报告，供大家参考。相关文献还可参考 470、 461、 459、 442、 399、 377、 339等期的特别报道。更多的文献可用关键词“ Obesity”在CMBI中查询。

新陈代谢是生命活动最基本的特征之一。体内的一切生命活动都是受代谢和能量控制的。在体内有糖代谢、蛋白代谢、脂肪代谢、核酸代谢、固醇代谢------等几十条代谢途径，有近百万个代谢的中间产物和终产物，它们既是细胞组织结构的原料和物质基础，又是生命活动生存和维持的必要条件。它们不仅为生命活动提供材料和能量，也是体内的信号分子、调控因子、转录分子和伴侣分子，直接或间接地参与体内各种细胞信息的传递和生命活动的调节。心血管系统内各种多肽、激素、脂素（Adipokins）、核苷酸，以及新近发现的NO、CO、和H₂S等气体分子都是代谢的中间产物和终产物。它们在人体的生理、病理和疾病的防治中发挥重要作用。代谢途径异常、代谢产物过剩或不足，不仅是许多心脑血管病的危险因素，亦是心脑血管病最直接、最重要的致病因素。

代谢组学（Metabolomics）是继基因组和蛋白质组后发展起来的一门对体内各种代谢途径、各种代谢产物进行群体、高通量和模式化的一种系统分析的科学。它是基因组、蛋白质组的“终端”，可对所有代谢产物进行定量分析，更能直接反应细胞和机体的“表型”特征和生理病理状态。它可以帮助我们深入了解细胞和机体所处的环境、能量和营养状态；了解细胞信息的传递和释放、药物反应和作用；寻找新的代谢途径和生物标记分子；筛选新药和新的防治途径；进行疾病的识别、诊断、预测、疗效和预后的评估。因此，代谢组学的研究不仅是基因组和蛋白质组学的延续和发展，而且亦是实现转化医学和防治疾病一条必由之路，它是临床化学和临床检验学的一次革命。

代谢组学不仅是高通量代谢产物的定量测定，更要应用现代系统生物学的方法，对各种不同的代谢通路进行多元的、全面和系统的分析，进行统计、归类、比较、模拟和整合分析。代谢组学一般都要经过代谢产物的鉴定（Metabolite Identification）、类型识别（Pattern Recognition）和生物效应求证（Biomarker Validation）三个主要程序。实现系统化、模式化和网络化，以确定和认识代谢产物、代谢途径与生理功能、病理过程和药物之间相互联系和作用。目前代谢组学测定的主要方法是色谱（GC）、质谱（LC）和核磁共振（NMR），以及各种联合和改进的方法，如LC-MS、FTICR-MC、CE-MS、2D-NMR等等，但都有一定缺欠，仍远远不能适应代谢组学分析的需要，这是当前代谢组学分析和发展的一个主要限速因素。

代谢组学的分析对心血管病研究具有特别重要的意义，这不仅是因为绝大多数心血管病的危险因素多与代谢有关，称为Cardiometabolic Risk。如高血脂、高HCY、高血糖、肥胖、缺氧、应激、炎症反应等等，而且直接参与心血管病的发病过程，引起糖尿病、肥胖症、代谢综合征、动脉粥样硬化等等。心血管再灌损伤、预置状态和心功能不全等也都直接与代谢有关。此外，在心血管调节过程中许多调节因素、信号传递分子、转录分子也都是代谢的中间产物或终产物。在心血管疾病防治过程中亦都离不开代谢的平衡和调节，许多药物治疗也都是通过调节不同的代谢的途径来实现的。因此，代谢组学的研究对于心血管功能的研究；对于心血管疾病发病机制，发现新的Biomarkers和代谢途径，对于心血管疾病的临床诊断、预防、预后、开发新药都具有重要意义。

应该指出，代谢组学分析现在还处于少儿时期，迄今尚不满十周岁，在“组”生物学的研究中还是一个“小弟弟”。近十年来，关于代谢组发表论文仅有1700余篇，只有基因组论文的1/100，蛋白质组论文的1/10，需要不断培育成长。尤其需要着著重以下几方面研究：

• 技术方法的创新：目前代谢组学所使用的分析方法，无论在数量上、质量上或在分析和整合上，尚远远不能适应代谢组学现在和未来研究的需要。迫切需要创造新的代谢组学的分析方法。
• 代谢物和代谢途径的界定：目前代谢物多定位在分子量<1500的范围内，仅有2600多个内源性代谢产物和几百个外源性的代谢产物。代谢途径亦主要局限在三大代谢。这是远远不够的。人体内有近百种重要物质的代谢途径，有近百万种的代谢终产物，现在所能测定的只有实际数量的2％。应该把代谢组学扩展到“酶”组、信号调节和传递分子，以及更多的代谢途径。
• “组”生物学的整合：代谢组学的研究和分析并不是孤立的，在整个“组”生物学系列中，它处于“中游”。上有基因组、转录组和蛋白质组，下有“表型”、功能、药物、临床------旁有细胞器、线粒体、内质网和不同的组织器官------。必须整合和系统分析才能正确认识代谢组学的作用和意义。尤其是基因、蛋白、功能、临床和药物数据的分析和整合。
• 空间和时间的分析：代谢组学的研究是要分析从细胞器到细胞，到组织器官，乃至整个体内所有代谢物的含量的动态变化。这里不仅包括不同细胞和组织，还包括细胞外液、血浆、CSF等等。这里不仅包括静态瞬间的变化，还应包括动态时程的改变；它不仅包括生理条件下代谢谱的的分析，还有在应激、病理和药物作用条件下的变化。因此，代谢组学应该设定不同层面、不同途径、不同靶标、不同时程、不同疾病、不同目的的定位、定向、定量的动态分析研究。
• 加强心血管代谢组学“转化的研究”：基于代谢组学在心血管疾病发病和防治中的作用，应该加强心血管代谢组学转化医学的研究，主要有以下四方面：
  1. 各种心血管病危险因子的代谢组的“代谢图谱”和“轮廓”（Profiling）分析。寻找出各种危险因子和环境致病因子的代谢途径和关键的代谢靶分子；
  2. 分析各种心脑血管病在不同阶段所累及的细胞和组织的代谢图“谱”和“轮廓”，深入和系统了解心脑血管疾病发病的组织和细胞的代谢机理；发现与心脑血管疾病相关的新的代谢通路和标记性代谢分子；
  3. 研究各种心血管疾病药物治疗的代谢图“谱”和“轮廓”，寻找药物作用和反应的新靶点，预测药物的疗效和反应，发现新药物。
  4. 充分利用系统生物学的方法研究心血管代谢组学：代谢组学的研究和发展离不开系统生物学的分析方法。现在系统生物学为代谢组学研究构建了一系列数据库、分析工具和软件。我们只有学习它、应用它、发展它，心血管代谢组学才能实施和发展。

这里我们搜集了近两年来心血管代谢组学研究的一些综述和重要论文，供大家参考。更多的文献可用“ Metabolomics”在CMBI中查询。

现实和需求

心脑血管病是人类的第一杀手：全世界每年有1750万人死于心脑血管病，未来十年其死亡人数将达到2500万人。我国是心脑血管病发病和死亡最严重的国家：我国有2亿人患高血压病，1.8亿人高血脂，9000万人患糖尿病，6000万是肥胖症------.我国是最需要防治心脑血管病的国家。

心脑血管病是药物销售的第一市场：现在全世界每年销售的7000—8000亿美元的药物销售中，有15-20％是心脑血管病药物。2010年将超过1000亿美元，且每年正以7.0-13％速度增加------。我国是防治心脑血管病人民经济负担最重的国家。

心脑血管病药物是全世界最优先开发的药物；从1950年—2008年，美国FDA所批准的1222个新药中，1/5是防治心脑血管病的新药。2009年美国批准的25个新药中，6个是心脑血管病的新药，而抗肿瘤的新药只有3个；在最近的10年中，FDA共批准了40种防治心血管病的新药物，见(表)。目前正在开发和临床试验的1500多种新药中有近四分之一的都是与心血管相关的药物。但在我国，近60年几乎没有成功开发出一个心脑血管病的新药（中药除外），是心脑血管病药物开发最贫瘠的国家。

心脑血管病药物的研发是新药开发的第一需求：心脑血管病是最常见、最多发、最严重的复杂性疾病，难防难治。它不像肿瘤，可以早发现，进行手术、化疗、放疗等有效治疗。而心脑血管病迄今尚缺乏有效的治疗方法，多数药物是治标不治本，只能缓解症状，却不能降低发病和病死率。一旦发现，则需要终身不间断的治疗，极需有效的防控药物。

因此，研究和开发心脑血管病的药物不仅是世界性课题，更是国家的重大需求。具有重大的经济效益和社会价值，对于我国的经济发展提高人民生活和健康水平都具有重要和长远的意义。国家十一五和十二五实施的“新药创制重大科技专项”计划是十分英明和完全必要的。只是应该把心脑血管病药物的研发放在更加优先和突出的位置，力争在未来的10-15年内，有20-30个真正原创的心脑血管病新药。

方法和限制

近十年来，由于高通量技术的发展和系统生物学的应用，新药研发有了快速的进步。这些技术包括高通量筛选（HCS）和分析技术（HCA）、计算机模拟、药代/药效模型、化学结构-活性分析（QSAR）、化学系统生物学、Drug Bank 和数据库、蛋白-药物数据库、疾病网络生物模型、系统药理学、Cell-Based Assays、在体和离体动物模型、心血管疾病模型、药物作用和反应的生物标记、各种药物设计、预测的Web和生物信息学的分析工具和软件、文献挖掘技术（Literature Mining）等等。还有组合化学、合成化学、多肽合成、基因工程、细胞工程的发展都有力推动了新药开发和研究的进展。

特别值得提出的是，由于组生物学和转化医学的发展，使心脑血管病发病机理和药理学的研究更加深入、全面，展示出系统化、网络化和模式化的新理念，为心脑血管病药物的开发和研究，提出了各种新机理、新通路、新靶点、新基因、新分子、新探针和新的药物靶点，极大地拓宽了新药研究和开发的思路和途径。

新药的临床试验是新药研发的关键和限速原因，标准严、周期长、花费昂、规模大、部门多、程序复杂、成功率极低，仅有千分之一。一个原创新药的上市，平均需要8-14年，花费几亿美元。极大地影响和制约了新药的研究和开发。近年来美国FDA虽然推出了临床试验的关键路线（Critical Pathway）（http:www.fda.gov/oc/intiatives/critical path/）并与NIH合作推出了量化的高通量筛选方案（qHTS）（PNAS，103:11478 2008）,试图优化程序、提高效率、缩短流程，提高成功率，但远未奏效。还必须在保证安全、有效的前提下，改革和创建新的临床试验标准和安全评价体系。

成就和不足

在心脑血管病药物研发和应用的道路上，近十年也取得了许多重大的进展：候选药物层出不穷，新药不断问世，老药物重征新途，靶向治疗、分子治疗、组合治疗、个体化治疗繁花似锦，药物剂型和Delivery系统更为便捷有效。

这里我们搜集了近几年有关心脑血管病新药开发和应用的一些重要的 综述和文献资料，介绍了各类新药和主要心脑血管病的药物治疗方法（见附录文献），供大家参考。主要有新型高效的调脂药，非他丁类降脂药、各种抗血小板凝聚和血栓形成药、肾素抑制剂和新型肾素-血管紧张素拮抗剂、减肥、抗糖尿病和代谢药、新型抗炎药、抗心律失常药、各种抗高血压、抗动脉硬化和防治心功能不全、脑卒中和急性心脏事件（ACS和MI）的药物等。累计有几千种新药和候选新药，展现出当前心脑血管病药物研究开发和应用的近况和最新成果。它们将可能引领、主导、替代和补充未来心脑血管病的药物治疗。在当前还要特别注意开发组合用药，在FDA2010年所批准的心血管药物中都是复合药剂。这些新药绝大数都是化学药、合成药，是新药开发的主流产品，只可惜在这些新药当中，没有一个原创在中国。

中草药和天然药物防治心脑血管病具有巨大潜力和我国特色。近年来我国已开发出苏灵、红花黄色素、丹参多酚、丁苯酚、关附甲素和茶多酚等防治心脑血管病的新药。虽然在质量和应用上还有待规范、提高和推广。它是我国开发和研究心脑血管病药物的一大宝库。

药物只有进入人体内，作用于靶点才能发挥作用。因此，药物的剂型和Delivery系统也是新药开发的一个重要方面。近年来由于纳米技术、重组技术和脂质体技术的应用，药物剂型有了很大改进，口服、缓释、长效制剂逐步普及。但是，这些药物绝大多数都是在细胞外液通过细胞表面的受体或通道发挥作用。而药物作用的靶点90％以上都位于细胞内，甚至核内。由于细胞本身的屏障，药物很难进入细胞内，特异性与靶点相结合。因此，高效、安全、特异和可控的细胞内药物运载系统，仍然是新药开发的一个重要内容。

责任和期望

中国不能没有自己原创的新药，这是我们的责任；中国不能长远使用进口药、仿制药和“别人用剩下来”的专利药，这是我们的羞愧；中国要有自己原创和研发的新药，来满足我国人民的需要并贡献于世界，这是我们的使命。

中国有几千家制药企业，申报的新药成千上万，投资上百亿，无数的“计划”和“专利”，几十年却没有成功研发出一种国际公认、疗效卓著、广泛使用的原创新药。这是值得我们认真总结、反思和记取教训的。新的“专项”、新的“计划”再不能成为“圈钱运动”和“彩色的肥皂泡”了。现在需要的不是自吹自擂，而是踏实工作；现在需要的不仅是资金，而是管理体制的改革和人员素质的提高。

制药企业是新药开发的主力军，全世界的新药主要产生于世界十大制药公司。中国有6000多家各种制药企业，30家上市公司。数量多，规模小，重复多，技术水平低。不少是靠“脑⊗金”、“万⊗钙”、“一⊗灵”、“太⊗乐”、“减⊗茶”和“⊗豆”这样的产品和一些虚假广告“圈钱”、“骗人”。肥了自己，坑了国家，害了百姓。真正的创新企业极少，97％以上都是在仿制。极需整顿、兼并、扶植和改造。

医药院所是新药研发的源头，世界上许多知名的大学都在进行新药的开发。中国是医药科研大国，有世界上最多的医药院所，最多的临床医院，最多的研究人员，每年生产的论文亦逾万计。但是，有实际临床应用价值的却少得可怜。极需“转向”、“转化”与企业结合，为企业、为新药研发“播种”和“输液”。真正从实验室，走向临床，为医疗实践服务，为病人服务。

中国的医药管理和研究行政部门，监管着全国的药物申报、审批和应用。决不能成为“公关”部、“老爷”部和“圈钱”部。必须严格执法，秉公办事。现在全国药品管理混乱，违章营销，虚假宣传，假药横行，药品昂贵、贪官频生，医学监管部门有不可推卸的责任。必须彻底改革。

十一五计划即将结束，十二五计划即将开始，衷心期望国家重大新药创新专项计划能落到实处，能真正为中国老百姓开创出一大批有效防治心脑血管病的新药。

关于心脑血管病药物治疗，CMBI曾有多篇专题报告，请见 472、 471、 463、 448、 391等特别报道。这里收集了一些近二年来所发表的有关心脑血管病药物治疗和研发的综述和论文，供大家参考。更多文献可用“ Therapy”、“ Drug”、“ Delivery”和相应的关键词在CMBI查询。

MyC癌基因作为最早发现的原癌基因，现在已经30岁了。作为癌基因的先行者（Pioneer），今天已经发展成为一棵参天大树（见图）；累计发表了23000篇学术论文，有力地推动了整个细胞生物学和癌生物学的发展。至今仍然青春焕发，光芒四射。现在它又作为MicroRNA和干细胞的调节者，将再为人类生命科学的宏伟画卷，画上浓彩绚丽的一页。

MyC癌基因最先是从禽细胞（AMN-MC29）中分离和克隆出来，现在证明它属于一类核基因家族，其成员主要有C-MyC、N-MyC和L-MyC，其表达蛋白质在体内主要起转录因子的作用，它可与Max、Mxd或Mnt等组成复合体，调控体内一千多种基因的转录和表达。它可通过细胞周期调节细胞的生长、存活、增殖、分化、代谢、凋亡和转移。此外，它还可以调节Ribosomase、蛋白质和线粒体的合成和血管生成；激活和调节线粒体和细胞内多通道代谢网络（Multiple Metabolic Network）；参与DNA复制、维持和调节染色体和基因的稳定性；调节多种RNA聚合酶的表达和生成。因此，有人称它是“Maestro of an Unfolding Symphny of cell growth、Proliferation、 Death and Metabolism”。最近，又发现MyC癌基因还是体内干细胞的最关键调节基因之一，它可以抑制干细胞分化，维持干细胞自我重制（Self-Renewal）和干细胞多潜能状态（Pluripotoncy）。

近年来，研究又进一步提出和证明MyC癌基因不仅可以调节经典编码RNA（mRNA、tRNA和rRNA）的转录和表达，调节基因的翻译、编码、蛋白质合成、修饰和遗传信息的传递；而且还可以调节非编码RNA（ncRNA）、特别是microRNA的表达，进而调控基因的转录、表达、加工、修饰和代谢。它是基因调节者（microRNA）的管理者和协调人：它既可以促进某些microRNA的表达，亦可以抑制一些microRNA的生成，介导microRNA的Reprogramming、协调各种microRNA的功能，进而调节细胞周期，抑制细胞凋亡，促进细胞代谢、转移和血管生成等。因此，有人称它是“Maestro of MicroRNAs”。由此可见，Myc癌基因在基因调控中的作用和地位。但是，必须指出，MyC癌基因调节microRNAs，而MicroRNA 亦可调节Myc癌基因的转录、表达和作用。它们是相互调节，互为因果的。

Myc癌基因是一类核内癌基因，它不仅可以扩增，亦可易位和重排，从而被激活，使细胞去分化、无限增殖、永生化、产生不死性，进而诱发肿瘤的发生和转移。因此，MyC癌基因在肿瘤的发病、诊断和防治中占有十分重要的地位。现在了解，MyC癌基因的生理和病生理作用，是一个极其复杂调节网络，一个癌基因，牵动着几十个MicroRNA，上千个靶基因，上万种蛋白质和无数个细胞。这种复杂的网络调节，错综复杂的相互关系，彼此消长的叠层关系，30年的研究仅仅拉开了MyC癌基因的一场序幕，MicroRNAs和干细胞只是其中两个重要的“角色”，更精彩的“情节”和“故事”，更多的问题和更深入的机制，都有待我们今后几年，几十年的努力。

这里我们收集了近几年有关MyC癌基因的一些重要综述、评论和论文，供大家参考。更多的资料可用关键词“ Oncogenes”在CMBI中查询。

基因组医学（Genome Medicine）是人类基因组图谱完成后，在2003年纪念DNA双螺旋结构发现50年时，由世界上600多著名科学家提出的一个医学研究的新概念。它是以人类基因组为基础，将生命科学与临床医学整合在一起，使基因组的研究成果迅速高效地转化并应用于临床医学实际。它是后基因组时代最重要的研究方向，它是人类历史上生命科学和临床医学一次伟大革命，它将贯穿整个21世纪。一些科学家曾乐观的预言，在2010年将可能进入“3P”医学时代——预测（Predictive）、预防（Preventive）和实现个体化（Personalized）治疗，以防控疾病、造福人类。

（一）

现在七年的时间已经过去了，我们离开“3P”医学的时代，还相当遥远。基因组医学是一个逐渐建立和发展的新概念和新道路，它需要不断发展、不断深化和不断构建。不可能“组”到病除，一蹴而就。基因组计划的完成，只是为基因组医学奠定了一个初步基础，为基因组医学时代的到来，打开了一扇门窗。七年时间只是弹指一挥间。尽管基因组医学没有像人们预期那样神速，但是，它让我们更加理性、更加科学、更加深刻、更加务实、亦更有信心。现在基因组医学正沿着它自己开拓的道路——组生物学、系统生物学和转化医学，主导和引领着整个生命科学和医药科学的发展。其成果是丰硕的，速度是快速的，道路虽是艰难的，但前途是光明的。其主要的成果有以下几方面。

一是：各种“组”生物学技术不断涌现，更加齐全、更加快捷、经济、实用，并逐渐普及，如：DNA-Seq、RNA-Seq、Chips-Seq、clin-Seq等；

二是：各种“组”生物学不断扩展和深入。从基础到临床，从结构到功能，从细胞到代谢，从疾病到药物，“组”已经成为一个“群体”，一个“系统”，一座“大厦”。实际上基因组医学是多种“组”的整合医学。；

三是：寻找到一大批功能基因、候选基因、易感基因、致病基因、抗病基因、药物敏感和反应基因等；

四是：完成了SNP和HAPMAP分析测定。对近百种疾病进行了GWAS的分析。为疾病的风险评估、预防和个体化的治疗奠定了初步基础；

五是：遴选出一大批人体功能和疾病的Biomarkers，一些已试用于临床，为临床疾病的预测和诊断寻找一大批标记分子和靶分子；

六是：ncRNA、MicroRNA、SiRNA和RNAi的调节、功能和临床意义的研究，拓宽了基因组医学的内容和意义；

七是：人体功能、疾病发病机理和防治展现出系统化、模式化和网络化的趋势。将医学基础和临床研究带进一个新的境界；

八是：通过药物基因组和疾病基因组研究，开发了一批新型药物，推动了疾病分子和基因治疗的进展等等。

尽管这些成果还是初步的，甚至是不完备的，但是其意义是深远的，它是基因组医学研究和发展所必须的。

（二）

基因组医学是一个庞大而复杂的系统工程。后基因组时代的任务将更为繁重和艰难：人类25000个基因，大多数还不了介解功能；基因编码和产生的近百万个蛋白质和多肽，都需要逐一诠释；RNA，特别是非编码的RNA才刚刚揭开序幕；由基因组派生出的各种“组”生物学，如功能基因组、转录组、代谢组、表观组、细胞组------成百上千；基因的多态性、稳定性、变异性以及与功能和疾病的相关性，还有基因的转录、表达、调控------千头万绪；各种疾病的多“组”生物学研究才刚刚开始；疾病发病机理、基因与环境的关系还远远没有阐明；众多基因药物还没有取得实际效果；基因转移和基因治疗更有待进一步攻关------。现在，绝大多数的工作都还停留在实验室和试验阶段；成千上万的研究成果还被固锁在专利局里，都有待开发和利用。基因组医学目前还是一个正在实施的美好理想，一个正在加速建设和构筑的康庄大道。任重道远，需要我们不懈地努力！

（三）

基因组医学研究的核心是“整合”和“转化”。“整合”就是以疾病为中心，将不同层次的“组”学研究成果整合在一起，将实验室和临床研究成果整合在一起，了解疾病的发病本质和过程；“转化”就是将各种“组”学研究和实验室研究的成果迅速而高效地“转化”到临床，成为预测疾病、诊断、防治疾病的有效药物和方法。“整合”和“转化”不仅需要“组”生物学方法的更新和发展，更需要系统生物学的分析和建模；还需要转化医学的孵化和实施！组生物学是基础，系统生物学是桥梁，转化医学是目标。只有三位一体，循环发展，互相促进，基础组医学才能更快的发展。测序和GWAS是重要的，但是整合和转化更重要、更迫切。

基因组医学发展的关键是“平台建设”和“人才培养”。基因组医学是生物医学的一次深刻革命，是一项全新的工作，它需要基础与临床相结合的“平台”和“体制”，将“组”生物学研究、新药开发和临床实践从体制上结合在一起，组建新的院系、研究中心、联合体和学术团队，担负起研究、转化、人才培养的任务。基因组医学需要大团结、大联合、大协作。更需要多学科交叉，合作攻关。需要技术和设备的互补互济，需要知识和成果的共享共容，需要研究计划的分工合作；需要实施过程的相互支持和验证。这是旧体制所难以实现的。

基因组医学是一项史无前例开创性的跨世纪工程，需要大批开拓创新、知识全面、技术精湛，求实进取，基础与临床相结合的两用人才。我们需要引进，更需要自我培养，这是我们医学院校的责无旁贷的使命和任务。没有既懂基础和“组”的科学家，又懂临床实际的医药专家，没有远见卓识、锐意革新、坚忍不拔、团结合作的科学家、临床专家和一大批青年学者基因组医学是难以实现的。

关于基因组医学我们曾作过多次特别报道，请见 463、 459、 450、 443、 442、 439、 431、 422、 420、 418、 403、 402、 399专题报告。这里我们又搜集了2年来有关基因组医学的综述和论文，供大家参考，更多的文献可用关键词“ Genome ”、“ Proteome ”和“ Omics ”在CMBI中查询。

从1929年德国Forssman医生首次应用导尿管作为导管，从左肘静脉插入自己的心脏，实现了人类第一次“心导管”介入，至今已经有近八十年的历史了；从1976年被人讽为“精神病”的瑞士Gruentzig医生利用在自家厨房中制备出的球囊导管，完成了世界上首例经皮血管腔内成型术（PTCA），现在也有三十多年了！从一根导管，开辟出一个介入性心脏病治疗的新世界，成为心脑血管病药物、介入和外科治疗的三大支柱，完成了人类治疗史上一次最伟大的革命，将无数垂危频死的生命从死亡线中拯救回来！让我们永远缅怀为科学献身，挚着探索，无私奉献的伟大先驱！现在的中国和世界是多么需要他们这种精神！

介入性心脏病治疗经过“导管”—“球囊”—“支架”三大跨越，今天已经进入了一个普及推广、全面发展、兴旺发达的新时期。现在是新技术、新方法和新器械日新月异，适应症越来越广，成功率越来越高，并发症越来越少，手术操作越来越简便，治疗方案越来越成熟、规范。从导管到球囊到支架，还有消融、激光、旋切、超声------；导管有单腔、双腔、可记忆的；材料有塑料的、尼龙的、金属的、纳米的、组织相容、可吸收的；支架有不锈钢的、胆金属、镍钛合金、多聚乳酸、热记忆、可膨胀、空心的、可降解、能吸收的------；药物涂层支架有雷帕霉素、抗凝肝素、紫杉醇、磷脂胆碱的------；还有内皮细胞、干细胞的细胞支架和基因工程支架。治疗范围从外围到中枢、从单支到多支，从单一病变到分叉病变，到左主干支，直到慢性全闭塞性病变（CTO）；介入技术从单纯的恢复灌流，到消融、除颤、取栓、封堵、修复和再建；适应症从单一的冠心病到急性心肌梗塞、急性冠状动脉综合症、心功能不全，到先心病、瓣膜病、心肌病、心律失常、糖尿病、肺心病------；介入疗法从心脏，扩展到肾、脑、肝、肺到人体内所有的组织器官。术后的并发症—内膜增生、再狭窄、血栓症、支架内阻塞、心脏急性事件和再次手术也越来越少。现在全世界每年有近800-1000万例人实施介入治疗，成为防治心脑血管病最有效、最成功的治疗方法。

介入性心脏病治疗还在不断的发展和完善，它主要的问题是治标不治本；救“急”“不医根”；还有炎症、过敏、血栓、增生、内皮化缺陷和延迟等不良反应。新一代可降解吸收的组织相容性支架，可能是继药物涂层支架后的一个新的发展时期，目前已进入临床试验阶段。但是，介入性治疗不仅要多学科攻关在技术、材料、器械、工艺上不断完善和创新；更要从理论和内容上转化和革新。将治标和治本结合起来，把治疗和预防结合起来。要充分利用现代心血管医学的研究成果和对发病机制的新认识，以及生物高技术的方法，将干细胞治疗、基因治疗、分子治疗和药理治疗和介入治疗紧密结合起来，创造和发展新型的细胞、基因、药物的标本兼治，防治并蓄、多药物整合、可实时调控和吸收的导管、球囊、支架和微球。介入治疗才更有希望，才更加理想。八十年的介入治疗的历史本身就是一个不断革命和创新的历史！新一代介入治疗更需要这种精神！我们的国家尤其需要这种精神！

回顾我国介入性心脏病治疗和发展的历程，无数的医学家为之付出了毕生的辛劳，从六十年导管检查，到八十年代PTCA，直到现在的药物涂层支架的应用；从每年的几百例、几千例到现在每年近20万例介入治疗，都记载着我国各地心血管病专家的奉献和努力。病者感谢他们，祖国感谢他们。是他们建立和发展了我国的介入心脏病治疗学，并且步步紧随世界介入心脏病，成为“介入大国”。但是，我们亦不得不指出，我们的介入心脏病治疗学，长期以来都在“学”、在“仿”、在“跟”！缺乏我们自己的“创新”和“发明”！导管是外国的，支架是国外的，机器全是进口的，就连药物、造影剂亦都要从国外购买！尽管近几年，有所改进，但总的势态并没有根本变化！创新的成果太少，太少，太少！“学”、“仿”、“跟”和“服务”是必须的。但是，我们必须把服务、研究、创新结合起来！没有研究和创新，就没有我们自己的介入性心脏病学！就只能是“矮子”和“孙子”，无论我们自己怎样说是“世界一流”和“国际先进水平”！？

近二十多年来，国家在介入心脏病治疗上投入是巨大的。不仅大医院有CT，在一些中小医院也有CT。许多大医院还有多台，更新了一代又一代，一个大城市可以有几十台、上百台，价值上百万美元的“CT”！我国已经成为世界上CT最多的国家！虽然也医治了许多病人，累积了几百万病例。每年亦有多家“介入性的学术会议”在国内召开。但在国际学术舞台上，却很少能听到中国的声音，在国际最主要的心血管刊物上，亦很少见到有关中国介入治疗的报道。以支架（Stent）为例，最近十年（2001－2010）在AHA系列杂志上，世界上共发表1351篇相关论文，而我国的仅有两篇。在New Engl J Med和Lancet 共发表了429篇相关论文，没有一篇是我国的。我国的介入心脏病缺乏规范和整合，缺乏团结和合作，缺乏质量和标准，缺乏研究和创新。现在是我们应该认真反思和总结的时候了！新时代的世界介入性心脏病学需要更多的听到中国的声音，需要中国作出更大的贡献! 这是时代的责任！这是祖国和人民的要求！中国的介入心脏病学必须走服务－创新－合作的道路。

“We Work for Our Heart!”以迎接今年的世界心脏病日。

这里我们收集了国际上近年来有关介入性治疗的一些综述和论文供大家参考。更多的文献可用“ CV-intervent”，在CMBI中查询。

千名生物学家（Faculty of 1000 Biology）和千名医学家（Faculty of 1000 Medicine）是英国BioMed Central出版集团，所建立的两个医学生物学论文数据库。它是由美国哈佛大学和英国剑桥大学等近5000多名世界顶级生物医学同行专家，所推荐和评选出的世界医学和生物学的最新发表的论文所组成。论文依据创新性、新理论、新发现、新技术、科学价值和实际应用前景等原则，从世界上几千种重要的医学生物学杂志，成千上万篇论文中，实时进行筛选和评定，评选出F1000因子，并进行分级排序，分为杰出(Exceptional 9分)、必读(Must Read 6分)和推荐(Recommend 3分)三个级别，并写有简短的评语。再向医学生物学界进行推荐和发布，以提供世界上最重要、最优秀的生物医学论文信息和最新研究成果与发展趋势。

F1000只重视论文的实际科学价值和临床应用前景，不考虑期刊的状况和论文在何处发表，影响因子（I F）值也仅仅作为辅助参考指标。被推荐出的论文不足SCI发表论文的千分之二，其中杰出的论文仅占所推荐论文的5%。F1000还依据不同的科学领域，适时评选出最近和最受关注（Must-Viewed）的10篇最佳论文，称为“Top 10”，并不断更新。此外还邀请世界上最知名和权威的领域科学家，编写生物医学最近的进展、评论和综述，刊登在“F1000 Reports上”。

F1000是一个新的医学生物学论文数据库，是一个新的生物医学论文评价工具，是一个新的医学论文评估的专家系统。它不仅可以帮助我们来快速检索世界上最“杰出”、“必须阅读”和“值得推荐”的生物医学论文；还可以了解每篇发表论文的专家评价观点和意见，使我们可以节时、高效、全面认识和了解当今世界上生物医学最新研究成果和发展动向，引导和促进生物医学科学的发展。研究论文能为F1000所收录和推荐，成为F1000“杰出”论文，代表着该论文的极高的科学水平和重要的科学价值。

目前我国每年被SCI收录的医学生物学论文已逾万篇，成为“论文大国”，但能为F1000收录为“杰出”的论文却寥寥。以2009—2010年为例，在F1000收录和推荐出1017篇“杰出”论文中，中国只有11篇，其中还有4篇是台湾和香港的。从2000—2010年F1000共评出近5000篇“杰出”论文，中国（包括台湾和香港）总共只有25有篇。反应出我国现在医学生物学研究“跟”多“创”少，重“量”不重“质” ；一般资料性的工作多，有创新性、有实际应用价值、有重要理论和应用前景的论文少的潜在而深刻的危机。我们必须在原始创新和实际应用上再上一层楼！我们要发表SCI论文，要发表高IF影响因子论文；我们更要多发表F1000“杰出”论文，发表创新性强，有重要理论价值和实际应用前景的科学论文，这才能成为真正的科技强国。

这里我们收集了2009－2010年心血管、肿瘤、细胞生物学、分子生物学、免疫学、神经科学等领域F1000的“杰出”论文供大家参考，更多的F1000论文，可在F1000Biology和F1000Medicine网站上搜索。

靶向治疗是针对人体内特定的分子、细胞、组织、系统、受体、通道、代谢途径、发病机理，即所谓的“靶”，所实施的治疗。这种治疗对“靶”点有高度依赖性、选择性和针对性，疗效显著，付作用小，是现代疾病治疗学的一个突出进展，并在肿瘤治疗中取得了显著成果。

心血管疾病多是复杂性疾病，其发病机制是多因素、多途径的。不同的心血管疾病，不同的危险因素，不同的发病过程，都具有不同的靶点。近年来由于心血管细胞和分子生物学的发展，使我们对疾病的发病机理有了深入了解，从而寻找到各种疾病发病的关键的靶分子—“的”。又由于现代药物学和药理学的发展，使我们获得各种具有明确药理作用的药物——“矢”。这样，我们就有可能对心血管病的治疗做到——“有的放矢”，即靶向治疗。它是心血管疾病治疗的一个重要进展和未来方向。

心血管疾病靶向治疗的靶向（“的”）主要是炎症免疫、脂质代谢、细胞和生长因子及其受体、心血管活性多肽及其受体、信号传递通路、离子通道、内皮功能、细胞外基质、血小板粘聚和血栓形成、损伤与重塑、氧化应激、细胞增殖、凋亡、迁移调节因子等等相关因子与途径。其药物（“矢”）主要有各种受体的阻断剂和激动剂，各种合成和代谢酶的促进剂和抑制剂，各种信号通路的阻遏和兴奋剂，以及各种基因转录、表达的调节分子等等。现在临床使用的他汀类的降脂作用，ACEI和血管紧张素受体阻断剂的降压作用，PZY12抑制剂（Clopidogrel）抑制血小板凝集作用、Cox2和PLA抑制剂的抗炎作用，还有钙拮抗剂，β-受体阻断剂等等，都是心血管靶向治疗的成功例证。近年来，应用RNAi和microRNA调节靶基因转录和表达，以及基因治疗等分子干涉亦是心血管靶向治疗的一个重要内容。

但是，任何一种心血管疾病都不是只有一个靶点，都有多种病理生理的和复杂的发病机制，都是一种复杂网络结构和调节障碍性疾病，具有多个靶点。这些靶点功能各异，但又相互联系、彼此消长。心血管疾病是众多靶分子综合作用的结果，因此，心血管病治疗仅仅针对一个靶点是远远不能奏效的，必须进行多个靶点的整合治疗，才能有效防治心血管病。通过靶点的整合治疗修补和增加一些靶点的作用，抑制和阻遏另一些靶点的效应。使疾病防控机制互相补充和加强，恢复机体平衡调节和正常功能，使药物付作用消退和减少，并可减少用药计量。近年来，纷纷推出了高血压、动脉粥样硬化、高血脂症、糖尿病和代谢综合症、心律失常、肺动脉高压，静脉血栓等等多种心血管病的联合治疗方案（Combination Therapy）或组合药丸（Polypill or Polycap）许多都取得了良好的效果。

目前，心血管病靶向和整合治疗还处于初级阶段，都还不成熟，选择什麽靶分子，应用何种药物，怎样组合，采取何种剂量，如何评价疗效等都需要进一步研究和总结。

现在我们对心血管病的发病的分子机制还不十分了解——靶向不明；心血管的药物还不够丰富，许多药物作用的机制亦不十分明了——弹药不足；更缺乏高效、安全、可控的载体和运载工具。因此心血管病的靶向和整合治疗无论从理论和实践上都必须不断研究、不断完善和不断发展。

我国中医的辨证施治和君臣佐使的诊治原则是值得心血管靶向和整合治疗借鉴和学习的。辩证就是要对心血管病进行分析、综合、辨清疾病的发病、机理和邪正之间关系，寻找到相应的靶分子和网络联系。施治就是依据心血管病发病的共同规律和患者特殊表现制定个性化的治疗原则和具体治法，进行有“的”放“矢”的治疗，既治“标”又治“本”。君臣佐使，就是要分析各种心血管病发生、发展相关靶分子的作用和地位，分清主要和次要，原发和继发，本质和现象，正相和反相，基因和表型、器质和功能，病程与转归，进行有主从，有层次，有级别，有次序的治疗。科学用药，计划用药，合理用药，组合用药，分级用药。Polypill和Polycap就是一种成功尝试。我们应该克服心血管病治疗中的盲目、教条、随意和经验主义的倾向，对心血管疾病进行科学的靶向的整合治疗，最大限度地提高医疗水平和防治效果。

这里我们收集了一些近年来发表的心血管疾病的靶向治疗、组合治疗和心血管药理的一些文献供大家参考，还可见CMBI 391期特别报道。更多文献可用关键词 CV-Therapy、 CV-Drug、 CV-Pharmacol和 Target等进行查询。

心血管病是一类炎症感染免疫反应性疾病（见特别报道446）。心血管疫苗是利用心血管病的各种危险和发病因素作为抗原，调动和激活体内自身免疫系统，通过体液和细胞免疫，产生特异性抗体，而防治心血管病的新方法。这种方法长效、特异、安全、有效，一年只要应用1－2次即可长期防治多种心脑血管病。我国已经制备出抗血管紧张素的治疗性疫苗，尽管现在心脑血管病疫苗仍处于研究和试验阶段，但它与癌症、老年痴呆等慢性病疫苗一样，越来越受到人们的青睐，成为防治心血管病研究的一个新热点。

（一）

心血管病疫苗可分为预防性和治疗性疫苗两大类。预防性心血管病疫苗主要是利用心血管发病的一些危险因素的分子如吸烟、细菌和病毒抗原来制备疫苗，以预防心脑血管病的发病和进展。目前主要开发和研究的预防性疫苗有流感、疱疹、衣原体、柯萨奇、巨细胞病毒、Cytogalovirus、Penemonian、肝炎、幽门螺旋杆菌等疫苗和尼古丁（Nicvax）戒烟疫苗等。有些已经证明它们可以预防心肌炎和心脏急性事件，降低脑卒中和心肌梗塞的发生率，延长心血管病的存活时间，如Influenza和Pneumococcal疫苗等，并被AHA/ACC列为心血管病二级预防的重要措施。但是，由于心血管病相关病原体的复杂性和不确定性，其结果尚不一致，还需要进一步、大样本、长期的科学研究和临床试验。由于心脑血管病并非是一种病原体直接感染所致的传染病，而是一种感染炎症反应性的疾病。各种感染和炎症免疫反应，都可能作为心血管病发病、发展的危险和致病因素，因此，心脑血管病的预防性疫苗，还需在广谱、通用、多价和提高人体的免疫和抗病机制上进行设计和研究。

（二）

心血管病的治疗性疫苗是依据心脑血管病发病的机理，针对发病的关键靶分子和途径，所设计和产生的疫苗来实施的一种治疗方法。目前主要研究、开发和临床实验的疫苗有针对高胆固醇和血脂的抗oxLDL、抗ApoB100和胆固醇脂转运蛋白（CETP）等疫苗，有针对血管紧张素系统的AGT-II及其受体疫苗，有针对血管生长因子（VGEF）及其受体（F1K-1和TIE-2）的疫苗、有针对炎症免疫反应的白细胞介素12、CD99、ICAM-1、αvβ3Integrin和Pentraxin等疫苗；还有人源化的CD11和β2-integrin的抗体；此外还有抗热休克蛋白（HSP90, 65）和BCG（Bacillas Calmett Guerin）等疫苗；有治疗肥胖的胃抑肽（Gastric Inhibitory peptide,GIP）和Ghrelin疫苗等等。这些治疗性的疫苗多数还处在动物实验和研究阶段，初步证明对治疗和控制心脑血管病都有一定的效果。但只有少数如血管紧张素II及其受体的抗体和ICAM-1抗体进行了I、II期治疗高血压和脑卒中的临床试验。最近开发的抗凝血和急性冠状动脉综合症(ACS)的vWF的抗体(ALX-0081)亦已进入一期临床试验。由于心脑血管病的发病是一个复杂的发病过程，涉及许多靶分子和多种通路。病种不同、病程不同、年龄和性别等不同，其关键靶分子和通路亦不同，因此，心血管疫苗的设计、应用和效果，都必须深入研究和科学客观的评价。

（三）

疫苗的发现和应用是20世纪最伟大的医学成就，它使天花和小儿麻痹几乎绝迹，有效地预防和控制了传染病的发生和流行。但是对于非传染性慢性病的预防和治疗，还是一个新课题，还需要我们几年乃至几十年的努力才能实现。心血管病疫苗的产生和应用可能有以下几方面的问题需要解决：

一是靶分子的选择：心脑血管病不同于传染病，具有明确的病原体，而是多危险因素，多靶分子、多途径的复杂性疾病，难以找到准确、特异、有效的抗原，来制备抗体。

二是载体分子的选择：心脑血管病不同于传染病，主要针对一种病原体。而心脑血管病的发病是多细胞、多系统、多机制的。它们既是炎症免疫反应性疾病，又是代谢调节障碍性疾病，还有分子遗传性的问题。如何设计和应用载体分子，安全有效靶向性地携带抗原，产生抗体，进入不同的细胞和靶点，发挥治疗作用还远远没有解决。

三是抗体的表达量和可控性。心脑血管病的防治不同于传染病，它不是以消灭病原体为目的，而是以调整靶分子的作用为宗旨，尤其是治疗性疫苗。它不仅需要足够的表达量来控制靶分子的过量表达，但又必须依据生理和病理变化进行调控。

四是安全性和有效性的考量。心脑血管病的疫苗，不同于传染病的预防接种，主要防治病原体的侵入和体内传播。而心脑血管病的疫苗在体内是持续的、不可逆的作用。因此我们不仅要考虑疫苗本身在体内的代谢、作用、安全性和动力学；还要考虑它作为异源性蛋白与靶分子长期作用所引起的继发和旁侧效应，以及对人体的持久影响。因此需要生产人源化的细胞和免疫细胞的调节抗体，可能更为有效和安全。

总之，心脑血管病的预防和治疗疫苗，与肿瘤等复杂性疾病的疫苗一样，前景是光明的，道路是艰难的，我们必须在深入研究心脑血管病发病机理的基础上，选择好靶分子和靶分子群，应用现代疫苗载体，制备和应用的技术，基础和临床密切结合，开拓创新，积极前行，谨慎试验，科学的总结，我们才能够研发出高效、多价、广谱、安全、可控的心脑血管病的有效新型疫苗，防治心脑血管病。这里我们搜集了一些最近有关心脑血管病预防和治疗性疫苗的文献，供大家参考。也可见38、90、178和453等期的特别报道，更多文献可用“Vaccin”关键词，在CMBI查询。

胃肠道是细菌的“大仓库” 。这里共生着500－1000种1000万亿个细菌（1X10¹⁴），总重量超过1.5公斤，若以单个细菌排列，可围绕地球两圈。它们与人体互利共生: 它们一方面利用人体消化的食物残渣和胃肠道，作为自身生存的条件和环境；另一方面又为人体提供着各种维生素（B1.2.6.12.叶酸.VitH和VitK）、必须的氨基酸和一些抗菌素与多肽；它们一方面可以分解体内一些有毒和有害物质（如亚硝胺、硫化氢和乳酸等），抑制蛋白质的腐败；另一方面又可参与人体肠上皮的生长、分化、存活、炎症、免疫反应，抑制有害病菌的繁衍和生长。它们还可参与人体的能量代谢，促进能量的贮存，降解胆固醇，促进Ca、Mg、Fe的吸收，维持肠道的pH,促进肠道蠕动，维持肠道微环境的内稳定。因此，肠道细菌不仅是人体的“好朋友”和“好住户”，还是附着人体的一个重要的“器官”，辅助人体的营养、代谢、生长、免疫、防御和调节功能。肠道细菌失调不仅会产生多种胃肠道疾病如腹泻、便秘、痢疾、激惹性肠炎(IBD)、溃疡性结肠炎(UD)和Crohn病等，还会诱发肥胖、衰老、癌症、糖尿病、代谢综合症和心血管病等。因此，有人称它们是人体的“Driver of homeostasis and diseases”, “We monitor them; They monitor us.”,相互依存，共生共利，互利互惠。

肠道细菌80%以上都是对人体有益的细菌，如双歧杆菌、乳酸杆菌、乳链球菌等等。但是也有少数是对人体有害的细菌，如产气荚膜杆菌、假单孢菌、威尔斯菌、葡萄球菌、绿脓菌等等。在正常状态下，肠道细菌维持着菌群稳定，有益细菌抑制着有害细菌的生长和繁殖，发挥着“体外器官”的作用。随着环境、年龄、生理。食物、药物等条件的改变，肠道的菌群谱亦会相应发生改变。近年来研究证明，肠道菌群成分、结构和比例，与人体健康和疾病发生有着密切关系。不同的肠道菌群谱可以致病，亦可以防病: 可以致癌，也可以抗癌；可以致肥胖，也可引起消瘦；可以诱发糖尿病，也可以防糖尿病；可以促进衰老，亦可以延年益寿；------不同的菌群谱，产生不同的生理和病理效应。它们既是健康和疾病的诱发或始发因素；亦是健康和疾病的“晴雨计”。有人估计，约有90%的疾病都与肠道细菌有关，成为研究人体健康、疾病发生和防治疾病的新领域、新靶点。正如公元前400年Hippocreates所预言的一样：“Death site in Bowels”，它是人类“Rool at all evil”。肠道细菌再次引起人们的高度关注。近十年来，有关文献报道，增长了三倍。未来我们将有可能利用肠道菌群谱来认识和诊断疾病，调整肠道菌群来治疗和预防疾病，应用肠道菌群谱来开发新的药物和防治方法。

最近由我国科学家参与完成的人肠道细菌基因组计划（MetaHit计划），证明人体肠道细菌群约有300万个基因，而人体的基因仅有2万个，它是人体基因的150倍（Natrure 464:59,2010）。这对诠释肠道细菌和人体健康的关系，研究肠道细菌在疾病的发病中的作用，监控、预防、干预肠道细菌，开发新药都具有重要意义。一个研究人体微生物的高潮正在兴起。这里我们搜集了一些近期发表的有关肠道细菌的综述，供大家参考。

最近英国Lancet. Inf. Dis报告，在印度、巴基斯坦和英国发现一些革兰氏阴性细菌，这些细菌由于含有“耐药基因”（新德里金属酰胺酶 New Delthi Metallo-bata –Lactamase，也称NDM-1），而对多种抗菌素发生耐药，并可在细菌中广泛复制和转染，今后将可能在更多的细菌中播及，被称为“超级细菌”。因此，引起世界的广泛和密切的注意。现在全球已有170多人感染了这种超级细菌，并已漫延至美国、加拿大、澳大利亚、比利时和荷兰。在英国已有5人死亡，在比利时有1人死亡。在法国和我国香港亦有1例发生，现已痊愈。

这类细菌的耐药基因（NDM-1）的DNA序列和特点业已阐明，它是可测可检的。未来也可用于DNA疫苗的研制。目前，这类细菌主要是大肠杆菌和肺炎杆菌，可能主要通过接触和肠道感染，其主要症状为炎症、感染、高烧、惊厥，多种抗菌素对之无效。但这种细菌是可防可控的，只要勤洗手、严消毒、重隔离、不食不洁食物，把好“手”和“口”这两关，就可有效预防。现在这种细菌传播速度还是很有限的，远不如SARS和流感，因此，完全不必惊慌。目前发现的病例多是手术、旅游、皮肤接触感染的。

虽然，这种细菌对多种抗菌素耐药，目前也无特效药物。但有些抗菌素如替加环素、粘菌素，万古霉素可能有效。此外，几种抗菌素联合应用亦可能有效。由于这种细菌的产生和耐药基因突变与滥用抗菌素密切有关，因此我们必须在医生的指导下慎用和合理使用抗菌素。

关于NDM-1超级细菌的文献报道还很少，这里搜集一些近期报道，供大家参考。

易损斑块（Vulnerable Plaque）的提出和研究，是最近 20年来心血管领域的一个重大突破。动脉粥样硬化，由于内皮损伤、炎症、脂质沉着和细胞浸润等多有斑块的形成。既往认为，斑块的形成和发展，致使血管硬化、管腔狭窄、血流阻塞是引起心血管急性事件和心肌梗死的主要原因。1988年Ambrose JA等一批科学家提出，动脉粥样斑块具有不同的类型，斑块大、狭窄严重并不是引起心血管猝死的主要原因；相反，70-80％的心血管急性事件，多发生在轻度和中度狭窄的病例。主要是因为斑块不稳定，产生斑块破损和血栓，致使血管栓塞所引起的。这种不稳定易产生破损和血栓的斑块称为易损斑块。

易损斑块具有活动性炎症反应（巨噬、单核细胞浸润）、薄的纤维帽（<65μm）、大的脂质核心（ > 40%）、内皮损伤剥脱、表面有血小板聚集、斑块表面有裂隙、损伤、血栓或钙化斑等特点。引起易损斑块不稳定、破损和血栓的主要原因有炎症渗出、变性、氧化应激和脂质沉着、细胞凋亡坏死、巨噬单核细胞浸润和泡沫细胞形成、内皮功能损伤、斑块的位置和应切力、正反相重塑、MMPs/TIMPs比例失调和感染等。因此，易损斑块是一种全身性疾病的局部表现。

现已证明易损斑块是引起心血管急性事件、急性心肌梗塞、急性冠状动脉综合症（ACS）、Stroke（脑卒中）和猝死的主要原因。现在全世界每年有近2000万人因易损斑块的破损和栓塞而致心血管急性事件，每10秒中即有一人因此而死亡。而且这种斑块的破损和栓塞既突发又严重，多无先兆和前驱症状，难以预测和诊断，难以预防和治疗，成为心脑血管病的罪魁祸首。因此，早期预测、诊断、有效干涉和处理易损斑块成为防治心脑血管病一项最紧迫的任务。

目前预测易损斑块破裂和栓塞有许多Biomarkers，如hs-CRP、可溶性粘附分子（ICAM、VCAM、选择素）、MMPs（2、8、9）、纤维蛋白元（Fbg）组织因子（TF）、OX－LDL、髓过氧化酶（MPO）、PLA2、NF－kb、PPARr、可溶性淀粉蛋白(SAA)、妊娠相关蛋白（PAPP）、细胞因子（IL－6、TNFα、SCD40L）等。但是，大多Biomarker都还不理想，缺乏特异性、灵敏性和可重复性。由于易损斑块的形成和破坏的复杂性,应用单一的Biomaker进行预测和早期诊断可能是困难的。必须依据其发病机理，研发组合Biomarkers和小型、快速、灵敏的诊断芯片。

现在诊断易损斑块，主要还是应用介入和非介入的影像学的检查。如冠状动脉造影（CAG）、血管内超声（IVUS）、血管内弹性图（Elastography）、血管镜、核磁共振（MRI）、血管内MRI、激光相干断层显影（DCT）、导丝斑块温度测量、斑块pH值等等。这些方法虽然可以直接和间接地观察到易损斑块的形态和结构，但是都有一定局限性和付作用，亦难以重复应用。必须综合应用分子成像、荧光和纳米等技术，开发无创的、微小的血管内显像技术，来诊断和检查易损斑块，它不仅可以显示斑块的性质、形态和大小，而且还可以检测斑块的成分、稳定性和易损程度。

对于易损斑块和心血管急性事件的防治，目前尚无十分有效的方法。多依赖PIC和PTCA的局部治疗。药物防治仍然是调脂、降压、抗氧化、控炎症、抑制血小板聚集、提高纤溶活性、稳定和增加纤维帽的厚度，减少斑块脂核的比例，降低斑块内钙化抑制胶原酶（MMP）活性等等。多用他订类药物、ACEI、β-阻断剂和钙拮抗剂。近年来报告，应用强力霉素抑制炎症，应用中药通心络可增加斑块的稳定性。但是，除了长期服用他订类药物可以明显降低急性心血管事件的发生和病死率以外，其它药物的效果还需进一步评价。即使他订类的药物，亦难以使斑块消退。易损斑块的形成和破损机制是复杂的、多因素的，必须深入研究和开发综合预防和复合治疗的措施和方法，研发新的药物；易损斑块的形成是逐步的，渐进的和反复加重的，稳定性斑块和不稳定性斑块是交替发展的，斑块一旦形成欲使其彻底消退很难。关键是预防：

• 预防斑块加重，增加斑块的稳定性；
• 预防稳定性斑块向不稳定性斑块发展，促进易损斑块转化为稳定性斑块；
• 预防易损斑块的破裂和血栓，防止栓塞的发生；
• 预防和减少心血管急性事件的发生；
• 预防动脉粥样硬化的产生和斑块的形成。

早预警、早发现、早干预、早预防、早治疗，综合防治，是当前防治易损斑块的关键。

这里我们汇集了一些近年来有关易损斑块的研究文献，供大家参考。更多文献，可参考CMBI 408、 395、 293等特别报道。也可用 “CV-AS”或 “Plaque” 关键词在CMBI查询。

耐药性结核病（MDR-TB）是对人类的一种新的严重威胁。它不仅具有高传染性，而且不易诊断，极难防治，几乎对所有抗结核药都耐受，需要长达几年不间断的持续治疗，付作用大，价格昂贵，且极易发展成更加危险的“极度抗药性结核病”，几乎无药可治，大多面临死亡。目前这种结核病，正在全世界急剧蔓延，成为威胁人类健康的一个潜在的“瘟疫”。

现在全世界每年约新增1000万结核病人，其中5％为耐药性结核。在我国现有耐药性结核病人近60万，约占世界耐药性结核病的四分之一。每年新发耐药性结核病的病人逾12万人。是全世界耐药性结核病人最多、传播最快、发病最严重的国家之一。尽管我国和世界卫生组织合作，已经采取了许多控制措施，但成效有限，发病人数仍在不断增加。由于我国人口众多，流动性大，环境污染，卫生习惯差，缺乏公共卫生概念和设施，农村经济条件差，再加上生活和经济条件的限制，医改的滞后，服药难坚持，治疗不规范，隔离不严格，更促进了耐药性结核病的传染和播散。现在防治耐药性结核病刻不容缓！是我们采取切实、有效和严格措施的时候了！

防治结核病，重在预防，关键是宣传教育，提高全民的公共卫生的素质。早诊断，严隔离、坚持规范治疗。

近年来世界防治耐药性结核病的研究，无论在诊断和治疗上，已经取得了很大进展，特别是抗结核的疫苗。这里搜集了一些相关的文献，供大家参考，更多文献可见 340期CMBI特别报道，亦可用 “inf-TB”关键词在CMBI查询。

APJ是血管紧张素I型受体的相关蛋白，它是一种G蛋白耦联受体，广泛分布在心血管、神经、呼吸、生殖和脂肪组织等各个组织和系统。Apelin是APJ受体的自然配体，它是一种生物活性多肽，在体内多种组织和细胞都有表达，尤其是血管内皮细胞、脂肪组织和神经系统，因此它不仅是一种血管活性多肽，也是一种脂肪源性激素和神经介质，在体内炎症免疫、心血管调节、能量代谢、神经功能和水电解质代谢等方面都起着重要作用。它是人体内作用十分广泛的一种调节肽，参与高血压、动脉粥样硬化，心肌纤维化、心功能不全、糖尿病、肥胖症等许多疾病的发病过程。

Ａpelin的前体由77个氨基酸组成，在体内可以酶切成不同长度的多肽片段，常见的有Apelin 36、17、13、和12等等。长度不同，与APJ受体结合的能力不同，其生理功能也不尽相同。此外，Apelin来源不同，其作用亦可能不同：如内皮来源的Apelin可以通过NO释放，引起血管舒张，而循环中的Apelin则可通过IP₃/DAG使血管收缩等等。因此，Apelin亦是一个多肽家族，其降解片段也可能具有独立的激素功能。是否存在着不同类型的Apelin受体或APJ受体的亚型是值得期待的。

Apelin在代谢和功能上与肾素血管紧张素系统有着密切的关系。ACE酶不仅可以水解血管紧张素，亦可以降解Apelin。Apelin虽然不能与血管紧张素受体直接结合，但是，APJ受体与AT1R有着密切关系。在功能上，Apelin与血管紧张素相生又相克，既有拮抗作用又有辅助和协同作用。它们之间的相互作用及其生理病生理意义是值得进一步研究的。或许，Apelin也像缓激肽(BK)一样，亦是RAS大家庭中的一个重要成员，共同维持和调节着心血管和内稳态的平衡。

Apelin的功能是多方面的，它既可以舒张血管、降低血压；又可以增加心肌收缩力和心输出量；它既可以抑制胰岛素的分泌，与胰岛素抵抗相关，又可调节脂肪组织的代谢，参与肥胖和糖尿病的发生；它既可以调节神经内分泌的活动，调节水盐代谢；又可作为神经介质，参与疼痛和行为活动的调节；它既可作为一种炎症介质，参与体内免疫应答反应；又可以作为一种血管生长因子，促进细胞的增殖和分化等等。但是，这些作用的研究，都不够深入。其细胞和分子机理还需要进一步研究。它可能是多信号通路的，不仅涉及ERK、DAG，也可能与其它通路如P13K/AKT等有关。

在分子生物学方面，Apelin和APJ受体的转录、表达和表观遗传学方面的研究都还十分缺乏，与其它心血管活性多肽（如AGT、ANP、ET、VEGF等）相比，其合成、分泌、代谢、调节、药理和病理作用亦不完全了解。Apelin基因只有一种，但其表型和功能却是多种多样的。因此，要确切了解Apelin－APJ系统的生理、病生理意义及其应用前景还需要做更多、更深入的工作。

这里我们搜集了一些有关Apelin的文献，供大家参考。

从分析到整合，从微观到宏观，再从宏观到微观，不断进行整合和分析是我们认识人体，了解疾病，寻找防治疾病和增进人体健康的最具哲理的认识事物的过程。单个分子和细胞分析技术是实现生命科学精细化的最重要、最基本、最值得期待的21世纪生物高技术方法，它是分析化学、细胞生物和分子医学相互渗透和发展所形成的一个跨学科的前沿领域。它可以使我们探测到单个分子和单个细胞瞬间的动态变化，了解复杂生命过程中分子和分子、细胞与细胞之的间相互作用，更加深入地揭示疾病的细胞和分子机理，发现和开发出新的医学检测和防治方法。

近几年来，单个细胞和分子的分析技术已经取得了长足的发展，如单分子测序技术、单分子成像技术、单个细胞转录组分析（Sing Cell RNA-Seq）、单细胞蛋白质组分析、单细胞代谢图谱分析、单细胞芯片分析(Array of Single Molecule, ASM)、单分子Raman光谱分析、单分子荧光显微镜、单分子原子力显微镜（AFM）、单细胞基因表达整合和网络分析、单分子Heliase Assay等等。目前正向活体、动态、多维、无标记、可视化、高通量、全功能和多分子同步分析的方向发展。

新技术、新方法是医学生物发展的支撑和基础。尽管现在这些技术还不够成熟，但是它们可能成为未来生命科学发展的关键和具有重要意义的技术，将推动医学生物学和精细科学的发展。

这里我们搜集了一些单个细胞和细胞分析技术的方法和技术，供大家参考。亦可参考 240、 431、 379、 271、 366等期的特别报导。更多的文献可用 “method”或 “Biotech-” 关键词，在CMBI中查询。

激素（Hormones）是体内细胞合成和分泌的一种特殊化学物质，它能通过细胞外液或体液循环，传递至自身、邻近或远隔的细胞和组织，与其特异的受体结合，调节细胞的生理和代谢，维持内环境的恒定和平衡，在人体的生长、发育、代谢、免疫、损伤、修复、疾病的发生和防治中发挥着极其重要的作用。

现在了解，人体内的激素多属多肽和甾体，如各种生长激素、细胞因子、胰岛素、甲状腺激素、皮质激素等等。但在细胞外液中，亦有游离的DNA或RNA存在，在一些细胞上又有许多DNA或RNA结合蛋白，它们的作用酷似配体和受体，提示核酸亦可能作为一种激素。最近芬兰、瑞典和美国的一些科学家发现，一些MicroRNA亦可作为一种细胞间的移动分子，在细胞间传递信息，调节多种细胞的基因转录和表达（Nature 465：316，2010）.我国南京大学和中科院的一些科学家又进一步发现，一些细胞内的MicroRNA，可以形成一些微小颗粒（Microvesicle），类似内分泌细胞中的囊泡，可以分泌出细胞，通过体液循环，作用于内皮细胞，调节细胞迁移和增殖，在动脉粥样硬化中可能发挥着重要的作用（Mol Cell 39：133，2010）。说明MicroRNA亦可作为一类新激素，更广泛地调节和参与人体生理和病生理的反应。这是生物医学的又一个创新成果。核酸作为一类新的激素，不仅扩展了人们对激素本质的认识，而且亦极大地拓宽了人体信息传递和调节的体系。它将为人体功能调节开辟一个新的领域,对于认识人体的调节规律和疾病的发生及防治都具有十分重大的而深远的理论和实际意义。

应该指出，核酸（包括MicroRNA）作为一类新激素，其条件尚欠完备。它的来源和分泌机理；它的受体特异性和细胞内信号传递；生理和病生理作用；它的细胞内遗传信息和细胞外的激素效应之间的关系；它的代谢、修饰、调节和功能等等都需要进一步研究和证实。细胞外液中核酸，不都是作为激素主动分泌的。许多都是细胞凋亡，坏死漏出细胞的，它们可作为肿瘤、心血管等疾病的诊断Biomarkers, 相关资料可见特别报道325期。

这里我们搜集了一些细胞外DNA、RNA和MicroRNA的一些资料供大家参考。

（一）

人体具有不同基因型，它是人体个体差异的遗传基础。它直接影响和决定着个体对疾病的易感性、发病表现、药物反应和疾病预后。个体化的治疗即是依据个体的基因型和遗传信息，制定的针对某种疾病的防治策略。它不仅可以预测疾病的发病，进行早期干预，及时预防疾病的发生；而且可以因人制宜，优化诊疗措施，更加合理用药，极大地提高防治效果，减少药物付作用。因此，个体化治疗被誉为现代医学的一次革命，是未来医学的一个重要的发展方向，是后基因组时代对现代医疗提出的一种期望和策略，受到全世界的广泛关注。

（二）

个体化的治疗，取决于人体全基因组的测定和单核苷酸多态性（SNPs）的分析; 取决于基因变异与疾病和药物治疗的关联性分析；取决于疾病遗传性标记的识别和判定；取决于药物基因组的分析和应用。这在当前仍然是一个十分艰难的工作。面对全球70亿人口要进行全基因组的测定和多态性的分析，不仅费用昂贵，质量也难以控制，而且由于基因变异的广泛性、复杂性和多样性，所获的疾病和药物反应的遗传标记多有局限性和不确定性。再加上多数疾病都是复杂性疾病，都是环境因素、个体因素和遗传因素综合作用的结果，其疾病基因的关联分析常易误读误判。人体的SNP有几百万个，有编码区，非编码区的；有意义的和“无意义”的；而且单一的突变和多态性还不能完全反应疾病本质，需要多个SNP的变化和排列组合才能代表某种疾病的标记。因此，需要有几万、几十万、甚至上百万例有意义的SNPs或GWAS分析，才能真正确定有临床意义的SNP和遗传标记物。此外，还有基因的移位、重排、插入、缺失等多种基因的变化形式和基因转录、修饰、表达、调控的变化。这些都是个体化治疗所面临的最大挑战，也是现在个体化治疗“雷声大，雨点小”的最主要原因。虽然下一代测序技术取得了很大的进展，“一百美元基因组测序”也可望提前到来，但以基因型为主要依据的个体化治疗时代，还需要我们十几年至几十年的努力和期待。

（三）

个体化治疗的实质是个体差异，因人施治。除了基因型和遗传因素以外，个体化的“表型”（phenotype）特征和生物医学标记也是个体化治疗的重要而行之有效的依据。基因是重要的，但不是万能的，更不是唯一的。在一定意义上，“表型”比基因型更重要，更直接、更易于观察。在当前，我们应该将疾病的临床因素、病理类型、生物医学检查和分子标记结合起来，进行个体化的治疗和研究，这才是最现实和最紧迫的；我们应该逐步摆脱依赖经验来制定治疗方案的模式，应用个体化治疗的思想，分类指导，辨证施治，因人制宜，进行规范治疗和科学治疗；我们应该将基因型和表型分析结合起来，积极寻求疾病的相关基因、遗传标记和靶分子，实施群体和个体化相结合的治疗，对疾病和治疗进行更细致的分类和总结，这才是个体化治疗的当务之急和必由之路。

（四）

心血管疾病，包括高血压、动脉粥样硬化、脑卒中、代谢综合症和糖尿病等，多是复杂性疾病，多是环境因素与遗传因素相互作用所引起的疾病。它们是多基因、多因素、多危险因子、多表型特征的疾病。它们既有“共性”，也有“个性”。同一种疾病，其临床表现可有不同；同一种药物，治疗反应可有不同。进行个体化治疗是十分必要的。但必须选择正确的途径和方法，既不能盲目“跟风”，对所有的人，所有的疾病进行GWSA分析；亦不能消极等待，不去寻找和研究疾病致病基因、易感基因、遗传标记和药物作用靶分子。而应该走我们自己的路！将基因型、多态性分析和表型、临床特征结合起来！对心血管疾病进行更精细的分析和聚类；对临床用药和反应进行更科学的分析和研究。

全基因组和SNPs分析，是个体化治疗的遗传基础。我们应该吸取国际癌症基因组计划实施的经验和教训，选择重点，精心组织，周密计划，严格标准，组织实施我国自己的心脑血管病的基因组计划，建立相应的组织网络，要努力开发和研究，心脑血管病个体化的生物标记物和心血管药物作用的靶分子的新技术和新方法，寻找出心血管疾病的致病基因、易感基因、药物反应基因和与疾病发生、发展、表型相关的标记分子。没有技术上的创新，没有对临床疾病和表型的科学分类和了解，没有规范化的临床观察和诊疗，个体化的诊疗是很难实现的。美好的远景，需要我们一步步前行，个体化的治疗需要我们从现实做起！从每个疾病、每个医院，每个医生做起！

这里我们搜集了一些有关心血管病个体化治疗的文献，供大家参考。

身体内所有的组织器官都可以罹患癌症，如脑瘤、胃癌、肺癌、肝癌、肠癌等等，唯有心脏很少患有癌症。最近美国South Florida 大学Dr .DL.Vesely报告，心脏具有抗癌作用。他们发现应用心脏分泌的四种激素：心钠素（Arial Natriuretic Peptide, ANP）、Veseel Dilator、Long-Actruuretic Peptide(LANH)和Kaliuretic Peptide，可以抑制DNA合成，激活抗癌基因，具有显著的抗癌效应。应用这些心源性激素，可以杀灭95%胰癌细胞，86%的小细胞肺癌，对乳腺癌、前列腺癌、直肠癌、甲状腺癌等多种癌症亦有明显效果（In. Vivo 24:124, 2010; Europ J Clin Invest 40:24, 2010: Curr Phrm Des 16:1195, 2010等）。这一消息在网上广为流传，使不少人为心脏所产生的这些神奇的物质而“惊讶和振奋”，被誉为“上帝给人类带来的一件大礼”，是“给绝境中生命留下的一道出口” (见附件)。

回想起26年以前，我国的一些青年学者就曾经提出，心脏具有抑癌物质。他们首先通过调查发现，心脏是全身最为罕发癌症的器官，全世界心肌原发癌症只占全身肿瘤的40000分之一。在北医1949—1980年的5000例病理解剖标本中，无一例心肌细胞肿瘤。这就是事实，这就是依据！这就是科学研究的基础和源泉。当时，他们在实验条件和技术十分困难的情况下，从心脏提取出一种类蛋白或多肽的物质，并且证明它可以抑制S-180和腹水癌细胞的生长和DNA的合成，其抑制率可达80%以上（中华医学杂志 66：625，1986）。比DL Vessely整整早了25年。但是，由于技术条件、经费不足和人员的流动，使这项开创性的工作未能继续坚持下去。

其实，心脏激素的发现亦是一样，早在1956年Kisch. B就曾发现，在心肌细胞内含有一类特殊颗粒，极似内分泌的颗粒。最先提出了心脏内分泌的概念。这就是科学的事实。但是，当时基于激素的传统的概念和技术条件的限制，这种观点并不被人们接受和重视，甚至非议。但是，经过近30年，人们的不懈努力，终于在1984年Currie MG从心肌细胞内分离、提取、纯化出一种心钠素，心脏内分泌的概念才被人们逐渐接受。今天心脏内分泌、神经内分泌、肺内分泌、骨骼内分泌、脂肪内分泌、肌肉内分泌、皮肤内分泌等等都被证实，极大地拓宽和发展了现代内分泌学的理论。25年前的一个设想——“身体内所有的细胞都具有内分泌功能”（北京医科大学学报 18:25, 1986）,已经成为一个不争的事实，已经很少有人提出异议了。科学的发展，重在是实，贵在坚持！这是一个科学工作者最宝贵的精神和品质。

任何科学的发现、发明和创造，都不可能是一帆风顺的，都不是一朝一夕的事。我们应该给科学家更多的宽容和等待。绝不可急于求成，急功近利，求全责备。有一位留美回国的科学家，1996年承担了一项国家重大基础发展规划，要从心脏克隆出一个新的与心血管病相关的基因，这在20世纪初期还不是一件容易的事，虽然她已经获得了这个基因的全部核酸序列，并率先在Genbank注册了小鼠、大鼠和人的三个全长cDNA，但为了阐明它的功能和作用，却有一年未能发表SCI论文。按当时的规定，她不仅被停止了国家经费资助，还降低了一级岗位津贴补助，使这项工作几乎夭折。凭着科学家的责任和追求，通过两年多的努力，终于完成了它的功能研究，被发表在Nature Cell Biol的杂志上，并且证明这个基因不仅可以抑制血管平滑肌的增殖，还可以抑制ras 癌基因表达，促进细胞的凋亡，抑制肿瘤的生长。杂志上还为此写了专门的评论。并相继在JBC、Cir Re、Mol Cancer Therapeutics 等重要杂志上发表了一系列的SCI论文。科学家多么需要一个宽容、宽松、宽厚和自由的学术环境呀！是多么需要国家、领导和专家、权威们的理解、关心和支持呀！

虽然，心脏的抗癌作用还需要进一步证实，其研究还需要不断地深入，它的实际意义和临床应用还有许多工作要做。但是，只要是事实，只要努力，就一定能成功！重在是实，贵在坚持，学术自由，锐意原创，宽松民主，科学需要这种精神！

这里我们搜集了DL.Vesely和心脏抗癌的一些文献，供大家参考，更多的文献请在CMBI中查询。

脂源性激素（Adipokins）亦称脂肪组织衍生因子（Adipose Tissue Derived Factors）。它们是脂肪细胞或组织产生和分泌的生物活性物质，在体内发挥循环分泌、旁分泌、自分泌的作用。它广泛存在于心、脑、血管、肌肉、肝脏、胃肠、胰岛、泌尿、生殖等体内绝大多数组织和器官内。参与体内代谢、炎症、免疫、组织损伤、修复、细胞增殖、迁移、血管生成、血栓形成、神经调节、心血管活动等重要功能的调节，在机体的内稳态调节和疾病的发生中发挥重要作用。是近20年来内分泌生物学的一个重要发现和研究进展。现在了解，脂源性激素有近30多种，主要可分为四大类：

1. 能量和代谢相关的激素：主要有瘦素（Leptin）、脂联素（Adiponectin）、内脂素（Vifatin）、脂素（Adiposin）、Perilipin、抵抗素（Resistin）、RPB-4、CETP、LPL、HSL、FFA等。
2. 炎症免疫相关的激素：主要有TNF-a、IL-1b、IL-6、IL-8、IL10、 IL1RA、CRP、Monecyte Chemotactic Protein-1(MCP-1)、CCL-20、CXCL14、CXCL5、Macrophge Migration Inhitory Factors、Macrophage Infmmtory Protein 、Lipocain 2 （LCN2）等。
3. 血管活性物质：主要有肾素、血管紧张素、ACE、Adm、ANP、NPY、Bombesin、PAI、11-bHSD、VCAM-1、ICAM-1、ADRF、Vascular-Relaxing Factor、Apelin 等。
4. 生长因子：VEGF、Angioietin Like Protein、IGF、HGF、NGF、TGF-b等。

此外，还有肾上腺皮质激素、盐皮质激素释放因子、Omentin 、Vaspin、Chemerin、Nesfatin等等。最近美国、日本和新加坡的科学家又发现了一种新的脂源性激素——Sfrp5，它可以抑制炎症、糖尿病和肥胖。由此可见，脂肪组织是机体内分布最广，产生激素种类最多的内分泌器官。也是机体内最重要的代谢和免疫器官之一。这些激素主要来源于脂肪组织细胞，亦有一些来源于脂肪组织内的其它细胞，如巨噬细胞、内皮细胞、前体细胞等。

近年来的研究证明，脂源性激素不仅在肥胖症、糖尿病、代谢综合症、脂肪肝等代谢性疾病中发挥重要作用，而且在高血压、动脉粥样硬化、高脂血症、高血凝状态等心血管疾病中亦具有重要意义。此外，脂源性激素在肿瘤、老年痴呆、肝硬化等疾病中亦具有重要作用，成为许多疾病发病和防治的一个新的靶分子群。但是由于脂源性激素的多样性和脂肪组织分布的区域性，其确切的细胞和分子机理还须进一步的研究。

目前，有关脂源性激素的研究还需从以下几方面进行探索和深入：

1. 脂源性激素的来源和种类：脂肪组织除了脂肪细胞以外，还有其它多种细胞成分，如单核细胞、巨噬细胞、内皮细胞、Pericytes、Preadipocytes等。此外，它还是一个多能干细胞的库，可以分化成多种成体细胞。再加上，脂肪组织还可分为白色和棕色脂肪。其分布和依附的组织亦不同，有高度的区域性，其成分和作用亦不同。因此，还需进一步分析不同脂源性激素的来源和作用，发现新的脂源性激素；
2. 脂源性激素的产生、分布、作用和调节机理：脂源性激素不同，其产生、分泌、作用和调节的机理亦不同，其受体及信号传递的途径亦不同。目前除了Leptin、Adiponectin和一些炎症免疫因子之外，其它脂源性激素的研究还很不深入，尤其是细胞分子生物学研究，包括基因型、表型、转录调节和表观遗传学等；
3. 脂源性激素与毗邻组织的关系：脂肪组织在体内的分布是不均的，具有器官组织分布的局限性和区域性。它不仅可以分布在皮下，腹腔，亦可分布在血管旁，心脏外，神经内，亦可集中分布在乳房和肝脏等。它既可以集中分布，亦可分散分布在不同组织和细胞的周围，其成分和作用亦是不同的；
4. 脂源性激素之间的相互作用和网络调控：脂源性激素之间，脂源性激素与其它激素之间无论在功能和调节上都存在着复杂的联系。在脂肪组织内，在脂肪组织与依附组织或远隔器官之间，在不同生理和病理条件下，脂源性激素的网络调控及其作用和地位都需要继续深入研究。目前分散、单一的研究多，综合、系统研究少，难以从总体上评估脂源性激素的作用；
5. 脂源性激素的病生理作用：脂源性激素种类多，作用广，涉及多种疾病，其病生理作用虽有许多研究，但不够深入。必须集中几种主要疾病进行深入、细致、系统和综合的研究。应用多重“组”生物学的方法，结合现代生理、药理、细胞和遗传学的方法进行研究，才能阐明脂源性激素在疾病发生中的作用和地位；
6. 脂源性激素的“转化”研究：目前脂源性激素的研究仍以实验室为主，以理论的分析为主，缺乏“B To B”的转化研究。因此，缺乏相应的检测、调控和防治药物和方法。这是当前脂源性激素研究的一个限速因素，亦是今后研究的一个主要方向。

脂源性激素的发现彻底改变了人们对脂肪细胞和组织的认识。使它从一个单纯的被动的能量储存仓库，变成为一个人体分布最广泛，作用最活跃的内分泌器官；它从与肥胖一种疾病相关，到与人体多种重要疾病相关的细胞和组织。尽管，它现在只有20多年的研究历史，还是生命科学研究中的一枝幼苗，但它已展现了无限广阔的研究空间和前景。

这里我们搜集了一些近年来发表的有关脂源性激素和脂肪组织的综述文献，供大家参考，更多的文献请见 339 ，并可用 CV-Lipid或 Adipose Tissue 在CMBI中查询。

淀粉样变（Amyloidosis）是体内蛋白质异常渗透、变性、聚积、折叠、沉淀、不可溶、不能清除，致使细胞外基质损伤所引起的一类疾病。在脑可引起老年痴呆、巴金森氏病等退行性病；在心血管可引起心肌病、心律失常、血管硬化和心功能不全等；在胰岛可引起糖尿病等等。既往认为心血管系统淀粉样变较为罕见，但近20年来，随着人口老龄化，呈现明显上升的趋势。经Pubmed文献查询，近10年与70年代相比有关心脏淀粉样变的文献报告，增加了近20倍。这是值得我们关注的问题。

疾病不同，形成淀粉样变的蛋白质的性质和机制亦不同。在老年痴呆主要是b淀粉样多肽(b-Amyloid, Ab)；而在心血管的淀粉样变的蛋白则主要是免疫球蛋白軽链（AL-CMP）、变性Tranthyretin（TTR）、AmyloidA等。但是，亦有一些文献报导，在动脉硬化斑块内亦可能有b-Amyloid 的沉积。而且，炎症、高血脂症、脂质过氧化、氧化应激都是神经退行性变和心血管病的共同的危险或诱发因素。因此，它们之间可能存在着某种关联，它们是兄弟？同伴？还是路人？值得进一步探索。其中，b-Amyloid在心血管淀粉样变及其在心血管病发病中的作用是有一个关键。

目前关于心血管系统的淀粉样变的研究还很不深入，远不及神经退行性变和老年痴呆的研究。机制不明，其诊断和防治亦都缺乏有效的方法。鉴于淀粉样变与衰老、炎症、代谢、免疫、内吞、细胞坏死等的作用，进一步研究心血管系统的淀粉样变的发病机制和临床防治是一个十分值得的研究课题。

这里CMBI收集了一些相关文献，供大家参考。更多文献可用Amyloid和Alzheimes关键词在CMBI中查询。 Amyloid或 Alzheimes 在CMBI中查询。

人体的结构和功能，疾病与防治都是一个复杂的体系。只有在不同层次和水平上，不断进行分析和整合才能揭示生命的奥秘，了解疾病的发病机理，寻找到防治疾病的途径和方法。系统生物医学既是分析亦是整合，是分析和整合的结合，是21世纪新兴的生物医学。它既是方向，亦是道路。我们热烈祝贺我校系统生物医学研究所的成立。期望引领我校的医学生物学研究，为我国和世界医学的发展作出应有的贡献。

随着高通量技术、“组”生物学和交叉学科的发展，生物医学正面临着新的挑战和机遇。在21世纪初世界各国纷纷调整了生物医学研究的方向和战略，制定了通向未来的路线图计划，如NIH 的Roadmap、斯坦福的BioX等。强调要进行复杂生命系统的“大科学”研究；强调科学研究的团队精神和人才培养；强调生命科学的定量化成为精细科学；强调新技术、新方法综合的平台建设；强调基础与临床结合的转化医学研究；强调原始创新、冒险精神和学科交叉。世界先进国家都纷纷组建了各种形式的系统生物医学的研究中心和专业研究所。在我国，中科院、清华大学、上海、交大等许多著名的院所亦在2004－2005年建立了以系统生物学为主要内容的研究机构。我们学校的一些青年科学工作者和一些专家在2001年亦自发地建立了“中国医学生物信息网”（CMBI）,并成立了以生物信息学为中心的教研室：创建了心血管相关基因、生物活性多肽、肾上腺素能受体、心血管中草药和人MicroRNA疾病（HMDD）等多个数据库，编写了生物医学数据库指南和教材，开设了医学生物信息学课程，培养了多名生物信息的研究生和进修生。并在应对非典、克隆新基因、心血管研究等工作中发挥了积极作用。2008年又从国外引进了从事系统生物学的专业人才，在人员和经费十分困难的条件下，开展了数据挖掘，信息编程和MicroRNA与肿瘤等疾病的系统生物学研究。在短短的几年时间里，已在国际上著名的Nucleic Acid Res、Bioinformatics、Plos One等系统生物学较有影响杂志上发表了十多篇SCI论文。我们天天盼日日想，今天终于迎来了我校系统生物医学研究所建立的日子，我们期望着我校的系统生物医学研究有一个大转折、大进步、大发展，为全校医学生物研究服务，为全国医学生物学发展做出我们最大的贡献。虽然这是一个迟到的祝贺！但并不晚！后来居上的日子是屈指可待的。关键是我们自己的努力和领导的大力支持。

系统生物医学，分析和数据是基础，整合和系统是核心，交叉和融合是关键，模型和干预是工具，知识和预测是方向，转化和服务是目的。目前，系统生物医学还处在初创阶段，在方法、技术和组织上还有许多困难和限制。未来的道路还相当艰难和遥远。但大家已经认识到它是揭示生命本质，防治疾病的一条必由之路，一条根本途径。我们必须迎头赶上，加紧部署，创新工作，苦干实干，才能实现跨越式发展，为人类做出我们应有的贡献！加油！我们年轻的系统生物医学研究所。

自2001年起，CMBI收集了近万篇有关生物信息、系统生物学的综合文献和相关资料，组织了几十个特别报道，包括：基因调控网络（ 447）、转化医学（ 420， 443）、组生物学（ 442， 273， 263， 196， 142， 127， 275）、重塑生命（ 433， 456）、新一代测序技术（ 431）、系统生物学软件与工具（ 422）、建模和网络分析（ 418）、全基因组关联分析（ 403）、肿瘤的系统生物学（ 402）、复杂性疾病（ 399）、NIH十年规划（ 333， 334）、合成生物学（ 331）、心血管组生物学（ 330）、系统生物学（ 272， 189）、医学信息学（ 261， 144）、e-Health（ 253， 434， 444）、虚拟细胞（ 199）、本体-Ontology（ 193）、组合化学（ 55， 216， 177）、领域数据库（ 175）、蛋白质芯片（ 58， 120， 40）、生物信息学（ 107）、计算生物学（ 66）、复杂系统（ 7）等等。这里我们又搜索了最近两年来有关系统生物学和整合医学的一些综合文献资料和资料，供大家参考。

针灸治疗是祖国医学的瑰宝，现在已有4000年的历史。虽然它可治“百病”，但针刺镇痛的应用最广泛，效果亦最明显。它简便、经济、实用、安全、有效，深受广大群众推崇。近年来，亦逐渐为西方世界所接受和传播。但是，有关针刺镇痛的原理，神奇而奥妙，至今尚不十分了解。

解放以来，我国科学工作者在针刺镇痛原理的研究上，做出了许多杰出的成就，现已发表了11000多篇文献报告，主要有神经和体液两种观点。由于神经的传导多依赖介质，现在逐渐统一为神经介质的理论。最近，美国纽约Rochester大学神经转化医学中心Nedergaard M为首的一批科学家又进一步证明和提出，针刺局部产生的Adenosine （腺苷），作用于神经末梢上的Adenosine A1受体是针刺镇痛的一个中心环节。由于该论文高度的科学性，并发表在国际最具影响的Nature Neurosience杂志上（Advance Online 30 may 2010），因此，广受关注。

疼痛是人体的一种中枢感觉，涉及到多种神经传导通路和各种神经介质。而针刺是一种局部的机械和损伤刺激，产生一些化学物质，再通过神经一介质传导通路，作用于中枢产生镇痛效果，这是可以理解的。在体内有多种局部和全身的与痛觉有关的介质，它们相互作用，彼此调节，形成一个复杂的痛和镇痛调节网络。Adenosine 只是其中的一个重要的环节，它在针刺镇痛中的作用，今后还需要进一步的深入和研究。

痛和镇痛是神经科学中的一个重大的基础研究课题，其复杂的机制还需要我们研究许多年才能真正阐明。而针刺镇痛的特点和神奇，关键是针刺镇痛的特异性和靶向性。其机理不仅在“针”，而在於“穴”，在於“经络”本身。人体有十四经，360个穴位，它们的本质、作用的特异性和治疗的靶向性，才是针刺镇痛最关键、最核心、最神奇的问题。中国的科学家应该科学地、勇敢地、实事求是地研究和回答这些问题，这是一个不可回避的问题。我们不要“墙内开花，墙外结果”。这是我们的责任。

这里我们搜集了一些近期发表的有关针刺镇痛和Adenosine的研究的论文，供大家参考。更多的资料可用关键词 NS-pain或 NS-Acupuncture 在CMBI中查询。

细胞外基质（Extracellular Matrix， ECM）是由成纤维细胞、间质细胞、上皮细胞等体内各种组织和细胞合成和分泌的一类大分子物质。主要分为胶元、非胶元糖蛋白、蛋白聚糖和弹性蛋白等四大类，主要分布和聚集在细胞表面和细胞间质，多成复杂网络结构，故称细胞外基质（间质）。它们是细胞和组织赖以生存、活动和调节的外环境：一方面为细胞和组织提供支持、联结、固定、保水、缓冲等物理性的保护作用，另一方面又是细胞与外环境进行物质交换、信息传递和汇集的中介。它可通过各种信号传递系统，调节细胞生长、增殖、迁移、分化、粘附、代谢、损伤修复、组织重构等各种生理功能。被称为是人体细胞和组织内稳态的主要调节者（The Central Regulator of Cell and Tissue Homeostasis）。

细胞外基质的成分十分复杂，除了各型胶元以外，还有各种粘连蛋白（FN）、层连蛋白（LN）、氨基聚糖（GAG）、蛋白聚糖（PG）、弹性蛋白（Elastin）、内动素（Cytotatin）、血栓结合素（Thrombospondin）、整合素（Integrin）、玻连蛋白（Vitronetin VN）、连结蛋白（Connexins）、钙粘素（Cadherins）、选择素（Selectin）、粘附素（细胞粘合素）、细胞粘合素（Cytotatin）等几十个类别。每一种类别又有几种至十几种亚型。细胞不同产生和分泌的基质成分亦不同；组织不同所含的细胞外基质的成分和比例亦不同；即使同一种细胞，同一种组织，在不同的生理、病理和反应条件下，细胞外基质的成分、结构和构型亦不同；结构和构型不同，细胞外基质的功能和作用亦不同；同一类型的细胞外基质，它还可分解成不同的降解片段，也有不同的生理功能。随着基因和蛋白质组生物学的研究进展，新的细胞外基质分子还在不断诞生，其类型、构型、构像还有更多发现，其功能亦在不断的扩展，构成了一个十分复杂的细胞外基质的网络家族和体系。

细胞外基质虽然来源、成分、分型和功能不同，各司其责，但在结构和功能上，它们又排列有序、疏密相间、相互联结、彼此协同，在细胞间质、组织间隙和器官内，形成各种复杂的相对固定的形式和分层网状结构，形成许多不同的功能结构区域，如在血管，可以形成内膜表面的粘附保护层、内膜下层、基底膜层、内弹力层、外弹力层、血管中层和外层系膜结缔组织等等。每一个结构区域都具有其复杂的成分、结构和各自的功能，形成多重通道、支架、隔栅、巢穴或屏障，保护和调节着血管的完整的功能。细胞外基质来源于器官和组织内的不同细胞。细胞不同，产生和分泌的基质亦不同，如在心脏，肌肉细胞可以产生胶元IV、VI、层连蛋白和蛋白聚糖等；内皮细胞可以产生胶元I、III、IV、LN和FN；成纤维细胞可以产生胶元I、III、FN、Periostin等。组织和器官内的其它细胞，如炎症免疫细胞亦可产生和分泌多种细胞外基质、细胞和生长因子及其相关的蛋白酶等。但是，在这些细胞当中，成纤维细胞仍然是细胞外基质最主要的来源，尤其是在损伤修复和组织重塑的反应中。

细胞外基质是相对稳定的，无论是可溶性或不溶解的大分子物质，在正常生理条件下都有着相对固定的分布和存在形式。但是，其代谢却十分活跃。它们不断生成，又不断降解，时时刻刻都在“吐故纳新”和“新陈代谢”。其中基质金属蛋白酶（MMPs）和金属蛋白酶抑制物(TIMPs)起着十分重要的作用，现已了解体内约有30多种MMP和20多种TIMP。MMPs可以降解多种胶元和细胞外基质分子；而TIMPs可以与各种MMP结合，抑制MMP的作用，以维持细胞外基质的动态平衡。这样在细胞外和组织间隙形成了一个以细胞外基质为中心的ECM－MMP和TIMP的复杂的、动态的、可调的合成、代谢和功能的支架和网络。这个网络体系还可以与多种细胞因子、生长因子和心血管活性物质相结合，聚集和整合多种细胞信息传递的途径，它不仅可以调节细胞和器官的功能活动，也可以调节各种细胞外基质的生成和分泌，调节MMP和TIMP的表达和作用。共同组成了一个复杂的ECM网络调节体系和细胞、组织和器官活动和赖以生存的“微环境”，以保证细胞、组织和器官的正常功能的实施，应对各种生理和病理刺激的反应。它们是细胞和组织生活和居住的“小区”和“物业管理者”，是细胞内外环境的中介、桥梁和调控场所。

细胞外基质作为细胞和组织内稳态的调节者，它不仅可作为干细胞、前体细胞、体细胞的niches参与各种组织、胚胎、器官的形成、发育、修复和再生，而且它又可作为多种细胞因子、生长因子和生物活性调节因子的整合和信息传递者，在细胞分裂、生长、存活、极性、形态、增殖、分化、迁移、自噬、运动和可塑性中发挥重要作用，从而参与肿瘤、炎症、免疫、神经、老化、遗传、呼吸、泌尿、消化等各种疾病的发生和发展过程，尤其在肿瘤的浸润、转移中发挥重要作用。在心血管系统，它与心血管的发育、血管形成、血管再塑、细胞粘附和血栓形成、内膜下迁移和平滑肌细胞的增殖、肌细胞的收缩舒张、缺氧/再灌损伤、炎症免疫、脂质沉着与斑块形成、血管硬化与心肌纤维化等心血管生理和病理过程都有着密切的联系，从而在高血压、动脉粥样硬化、再狭窄、心肌肥厚、心律失常、心肌梗塞、心功能不全、瓣膜病、先心病、糖尿病等各种心血管病的发病中具有重要意义。

在心血管病时，依心血管病发病的过程，细胞外基质呈现时程性的变化：在发病初期，多表现为ECM网络调节的异常，如生长因子、活性物质、MMP/TIMP的表达变化；进而产生细胞外基质蛋白表达改变、合成和降解平衡失调，ECM组分比例的变化；继而产生ECM组成、构型、构像的变化，从而影响ECM的支撑、巢穴、屏障、信息汇聚和传递功能，再引起细胞表型和组织结构的变化，最后产生病理形态和组织器官的损伤，而引起各种严重心血管疾病及其并发症。这种时空性的改变是相互交叉、相互诱导、互为因果、前后互通和循环往复的。不同心血管疾病，即使同一种心血管疾病，不同原因，不同危险因子、不同类型、不同病程，细胞外基质的改变亦是不同的。但是，都有细胞外基质网络调节的变化，都有细胞外基质性质、数量、组成、结构和功能的变化。它们是心血管病发生和发展的一个最重要的病生理基础，亦是诊断和防治心血管病的重要的生物标记物和靶分子，亦是研发心血管新药物的重要靶点和目标。

近20年来，细胞外基质的研究取得了飞速发展和惊人的成就（Science 326：1216，2009; Pharmacol Rev 61:198–223, 2009），但是，鉴于细胞外基质众多的成员，多重的生理功能，复杂的网络调节体系和广泛而重要的病生理意义，细胞外基质的研究还是一个“青少年”。还需要不断深入，不断丰富。无论是分子与结构，合成与代谢，聚合与离散，可溶性与不可溶性，分泌和机制，降解与再利用，信息的整合与传递，组成与相互作用，功能和调节，病生理和临床意义，检测技术和生物工程，防治方法和新药开发都需要进一步研究。新的成员、新的结构、新的功能将不断涌现，细胞外基质的网络调节体系将不断完善，不断发展。

这里我们搜集了一些近期发发表的细胞外基质与心血管疾病的文献资料，供大家参考。更多的资料可见CMBI 154、 392、 168期特别报道。也可用关键词 Extracellular Matrix或 MMP/TIMPs 在CMBI中查询。

最近一期Science（科学）美国著名科学家，人类基因图谱的创导者—J.Craig Venter宣布，他们应用四种核苷酸人工设计、合成和装配了一种细菌的基因组(Mycoplasma mycoides)，导入一种不能复制和无生命的细菌体(Mycoplasma capricolum)中，使这种无生命的物质，重新获得了生命：它不仅能复制，而且能繁殖，从而完全用人工合成的方法，再造了一种新的生命形式—人工细胞，并昵称为SYNTHIA。虽然，它还不是一个完整的合成生命，但却是人工生命征途上最重要、最关键的一步。它是合成生物学的一个新成就，是人类生命科学的又一个划时代的新突破，具有极其深远的理论、哲学、社会、经济和生物医学实际应用的重大意义。研究报告还指出，应用这种合成人工生命，将可以制造藻类，净化二氧化碳，生产生物燃料，制造新食品，加速疫苗的生产，协助人类解决粮食不足，全球暖化和环境污染等重大问题。

当然，任何一个重大技术的发现都会有议论、风险和“切实的担忧”，从火药的发明，到电流的应用；从克隆技术的发现，到转基因动物的出现；从原子能的发现，到干细胞的应用等等，无一不是“双刃剑”，有利亦有弊。更何况是人工生命呢！但是，任何新生事物都是阻拦不了的，也是限制不住的！它是人类的创造，亦是上帝的旨意！它是自然的法则，客观的规律和科学的必然。我们应该相信人类的智慧和选择！正确的引导，科学的利用。人工生命的成功，不仅对于生命和人类科学的发展具有重大意义，而且亦会极大推动合成化学、医药科学、材料科学、环境科学、信息科学、能源科学、社会科学、空间科学等整个科学的发展，促进人类的进步和社会的发展。

关于人工生命，CMBI曾设有专题网页( 虚拟细胞&虚拟生命)和多项特别报导( 433、 331、 216、 119)。 这里我们选择了最近一期Science上关于人工生命的论文和相关评论，供大家参考。

最近中美科学家一项联合研究报告预测，由于不健康的生活方式和老年化，我国心脑血管病的发病和死亡率将持续增加，至2030年我国心脑血管病的发病率将增加73％，发病人数将增加2130万人，死亡人数将增加770万人，冠心病的患病率将比2000年增加3.7倍。其中逐渐富裕起来的中国人吸烟、高血压、高胆固醇、肥胖、糖尿病等不健康的生活方式和习惯是主要原因（Circulation: Cardiovascular Quality and Outcomes, May 4, 2010）。真是“为富不健”——为富不要健康！这是我们必须严肃应对的医学卫生事业的一项既严重又紧迫的大事—预防和控制心脑血管病的危险因子。

心脑血管病的危险因子是多方位的、多层次和多因素的，大体上可分为以下六大类：

1. 生活方式和习惯：包括吸烟、饮酒、高脂、高糖、高盐膳食、缺乏锻炼和体力劳动等。它们是最广泛、最普遍的危险因素，亦是其它各种危险因素的基础。
2. 代谢性的危险因子：亦称Cardimetabolic Risk Factors 或 “Syndrome X”。主要有高血脂症（高LDL、高甘油三脂、高Lp（a）等）、糖尿病、高同型半胱氨酸、腹部肥胖症、高血压、高凝状态，现在总称为代谢综合症。它是心脑血管病最直接和最重要的危险因子。
3. 炎症和感染：包括急慢性病毒和细菌感染及其延发效应等。它们是心脑血管病併发和辅助的危险因子。
4. 精神和情绪的因素：包括应激、精神紧张和抑郁、生活和工作负担、睡眠等。
5. 遗传相关的因子：包括种族、年龄、性别、遗传等。
6. 其它：如环境污染、併发疾病、药源性反应等。

这些危险因子除了遗传因素是不可改变的以外，其它都是可以改变的危险因素。绝大多数都是可以改变的生理和行为相关的危险因素，多是与不健康的生活方式和习惯相关的危险因素。生活逐渐富裕起来的中国人，现在有3.5亿人吸烟，有两亿人超重，有6000万人肥胖，有9000万人糖尿病，有1.8亿人高血脂，有近2.0亿人高血压------。这些都是“为富不健”的事实，它们是我国心脑血管病持续高发的最危险的因素。

心脑血管病的危险因素并不是孤立的，它们是相互促进，互为因果，彼此关联和同时并存的。一个人可以有1－6个危险因素同时并存。危险因素越多，危险因素越严重，心脑血管病发病率和死亡率亦越高。据WHO统计，全球有近90％的冠心病和80％的脑卒中都是由1至3个危险因素所引起的。其中高血压、高胆固醇、肥胖、吸烟、糖尿病是最主要的危险因素。它们都是与生活方式密切相关的可以改变的危险因素，它们都是可防可控的。关键是全民的重视和实际行动。

关于心脑血管病危险因素的研究和调查报告很多，据不完全统计，从2000到2010年间累积有16000多篇文献报告。对危险因素的种类、严重度、与心脑血管病的相关性及其发病机理亦是十分明确的。并且建立了许多危险因子的检测、预警和评价指标和方法。制定了一系列全面的防控危险因素的方案和措施，包括一级和二级预防。世界上有许多国家如美国、英国、加拿大、新西兰、澳大利亚，都建立了国家的防控心脑血管病危险因素的专项实施指南，现已证明80％以上的心脑血管病和糖尿病都是可以预防和控制的。据AHA报告，自从实行了心脑血管病危险因素的防控指南，美国心脑血管病的发病和死亡率均明显下降，其死亡率从1999年的350人/10万下降到2005年的270人/10万。

在我国亦编制了高血压、糖尿病和脑卒中的防治指南，但是由于缺乏宣传、指导、督促和检查，更由于缺乏实际的行动，收效甚微，至今我国心脑血管病的发病率和死亡率仍在持续地增加。我们必须迅速地编制国家的防控心脑血管病危险因子的专业的实施指南和行动方案，增加防控危险因子的经费投入，开展全民的宣传教育，增强全民的防控意识，严控心脑血管病发病的因素，降低心脑血管病的发病率和死亡率，提高人民的健康生活水平。在制定实施指南时应该特别强调：

• 专业和技术是重要的，但是关键还是认识和行动；
• 药物的预防是重要的，但是首要的还是生活方式和行为的改变；
• 单一危险因素的防控是必须的，但更重要的是综合多因素的防控；
• 成人防控危险因素是重要的，但是更重要的要从儿童和青少年抓起；
• 医院和医生诊治心脏疾病是重要的，但是呵护心脏健康防控危险因素更重要：
• 国家医疗改革增加投入是重要的，但是增加公共卫生和宣传教育，提高全民卫生素质的投入更迫切；
• 发财致富、改善生活是重要的，但是健康的身体更重要。决不能“为富不健”。

美国心脏学会（AHA）2009年提出，到2020年全民心血管健康改善20％，死亡率要降低20％的目标（Circulation. 121:586. 2010），而我国到2030年心脑血管病的发病和死亡率则要增加73％。这样巨大的反差，不得不引起我们高度的警觉和沉重责任。国家要富强，人民更要健康！

防控心脑血管病的危险因子，难也不难。难在全民卫生健康意识和素质的提高，改变不健康的生活方式和习惯，需要长期艰苦的努力。不难的是，戒烟、限盐、减肥、运动、控酒、合理饮食、控制血压是最有效的防控措施，也是人人可以实施，可以做到做好的方法。让我们充分发挥制度的优越性，坚持“以人为本”、“科学发展”、“预防为主”的精神，政府—专家—群众三结合，从改变生活方式入手，制定指南，综合防控，家家防控，人人达标，我们就一定能够控制住心脑血管病的发病和恶化的势头！到2030年使我国心脑血管病的发病和死亡率降低20％是完全可以做到的！

“为富不健”——我们不要“为富不要健康”，而要“为富不忘健康”。人人行动起来防控心脑血管病的危险因素。

这里我们搜集了近年来有关心脑血管病危险因素的一些文献资料，供大家参考。更多的文献可参考CMBI 448、 336、 324期特别报道。也可用关键词 CV-Risk在CMBI中查询。

附：防控心脑血管病危险因素（成人）的参考指标：

不吸烟
少饮酒：每天不超过半两～1两（白酒），或100ml (葡萄酒)或200ml(啤酒)，越少越好。
体重： 19－24kg/ m2（BMI）
腹围： 男性 < 85 cm， 女性< 80cm
限盐：每天<6~8gm
限油：每天< 20－25g，饮食脂肪不超过总热量30％，其中饱和脂肪酸应< 10%
蔬菜和水果：每天400－500g
运动：每天30－60分钟
血压：<120/ 80 mmHg
血糖：空腹100mg/dl，HAbc < 70%
血脂：总胆固醇< 200mg/dl，LDL< 100mg/dl

血管内皮不仅是血管的一层保护屏障，亦是血管内外物质交换的场所，更是人体面积最大的旁分泌器官。它可以产生和分泌EDRF、EDCF、EDHF、ET、NO、Prostacyclin、Endostadin、PGI2、PAF1、、Annexin、细胞因子、生长因子、凝血和溶血调节因子等几十种生物活性物质，参与细胞的生长、增殖、迁移、粘附、血栓、溶栓、舒缩、再塑、修复、再生、合成、代谢、分泌、炎症、免疫等各种生理和病生理的功能调节。它不仅是inert层，更是一个Active层。它是一个Dynamic、Heterogeneous和Disseminated器官，是心血管疾病、肿瘤、炎症感染、代谢障碍、糖尿病等许多疾病的始发因素和关键靶器官。

血管内皮功能的检测是内皮功能和临床研究的一个限速因素，虽已取得一些进步，如各种细胞因子、生长因子、粘附因子、内皮激素、NO代谢物、抗氧化酶、Superoxide Dismutase的测定、Endo－PAT（Endothelial Puls Amplitue Test）、内皮功能成像技术和循环内皮细胞等等。但仍远远不能满足基础和临床研究的需要，急需在体、无创、高效、快速、灵敏、精确和综合的内皮功能检测方法。

现在已经认识内皮功能与心血管病的发病有着密切关系。包括高血压、动脉粥样硬化、心功能不全、代谢综合症、肥胖症、高脂血症、心肌梗塞等等。但是，我们现在却严重缺乏调节、防治、保护和修复内皮功能的药物和方法。当前虽有一些药物和措施，但多不特异，也不显效。这是内皮功能障碍防治的另一个限速因素。因此，积极开发新的内皮功能检测方法和有效的防治药物，是心血管转化医学的一项重要内容。

体内具有强大的内皮损伤调节和修复功能，内皮细胞在各种物理、化学、体液因素的作用下，不断损伤，又不断修复，以维持内皮正常功能。其中内皮祖细胞和前体细胞发挥着重要作用，它们是内皮功能的“卫士”和维修工，亦是内皮功能障碍的生物标记物。因此，深入研究内皮细胞和前体细胞的功能和平衡调节，以及与内皮功能障碍的关系，是一个新的方向和着力点，也是研究和阐明血管生成、内皮修复、炎症免疫、心血管疾病和肿瘤发病机理的一个重要内容。

这里我们搜集了一些最近有关内皮功能障碍的文献资料，供大家参考，更多的资料可见 321、 280、 248、 129、 101期特别报道。也可用关键词 Endothelial 在CMBI中查询。

癌症疫苗是利用致癌病原体或癌细胞的特异抗原，调动和激活体内自身免疫系统，通过体液和细胞免疫，来防治癌症的一种有效方法。最近，美国FDA正式批准应用癌症疫苗（Provenge）治疗前列腺癌，这是治疗性癌症疫苗的一个十分可喜的进展。

癌症疫苗可分为预防性癌症疫苗和治疗性癌症疫苗两大类。其中预防性癌症疫苗已有多种在临床使用，如利用HPV疫苗预防宫颈癌、阴道癌；利用HBV和HCV疫苗预防肝癌等，并已取得了良好效果。由于人体癌症有15—25％与病原微生物有关，因此，利用特异性癌相关病原微生物的疫苗可以预防多种癌症的发生，如利用EB病毒防治鼻咽癌，利用人T淋巴细胞病毒抗体（HTLV）可以预防T细胞白血病，应用幽门螺旋杆菌疫苗可预防胃癌，应用血吸虫和肝吸虫疫苗可预防膀胱癌和胆管癌等等。这些疫苗都正在积极研发中，许多已经进入临床试验阶段。

关于治疗性癌症疫苗，已有20多年历史，由于其靶向性强、毒性低、安全、简便、易行，人们曾寄以厚望，并有近20种治疗性癌症疫苗进入II－III期临床试验。但多数疫苗效果并不理想，常以失败告终。尽管有一些疫苗曾获得俄国、巴西和韩国批准在临床试用，但多难得到公认。至今尚没有一个疫苗获得美国和欧洲FDA批准。前列腺癌疫苗这是第一例。人们期望以此为先导，可以有更多的癌症疫苗应用于临床的治疗。目前正在开发和在临床试验的治疗性癌症疫苗有黑色素瘤、乳腺癌、肺癌、大肠癌、白血病、肾癌、卵巢癌、淋巴瘤等等。人们更希望有一种广谱的“万能”疫苗来防治癌症，这是一个十分理想而又难以实现的愿望。癌症疫苗，任重而道远。主要困难有：

1. 癌细胞种类繁多，成分复杂，特异抗原又千差万别，表达不均。目前尚未寻找到一种癌细胞特异又十分有效的共同抗原。现在多用基因工程的方法将多种特异抗原拼接和组合在一起来，代替特异共同抗原来制备疫苗。最近，有人发现异常端粒酶，可能成为一个癌细胞特异性共同抗原，正在研发中。
2. 治疗性癌症疫苗的最大困难还在於癌症患者本身的自身免疫缺陷和免疫细胞信号传递及应答的障碍。再加上癌细胞本身的免疫逃逸和耐受的机制，常常使癌症疫苗功亏於篑。因此，要成功制备癌症疫苗还有赖于肿瘤细胞生物学、免疫学和分子生物学的进一步研究进展。
3. 癌症疫苗的产生，接种和传递方式也是一个成功制备和应用癌症疫苗的一个重要课题。20多年来癌症疫苗从多肽疫苗到DNA疫苗；从抗原抗体直接注射到通过细胞介入；从非特异疫苗到特异疫苗；从基因修饰的基因工程疫苗到树突状细胞为基础的特异性疫苗，直到目前应用基因修饰的干细胞免疫治疗和纳米颗粒的应用等等，报告很多，效果难定。距离临床的应用，还有很大的距离！肿瘤的发生是太复杂了，我们不能期望一种疫苗，一种疗法就能攻克癌症！必须综合防治才能有效!

这里，CMBI搜集了一些近年来有关癌症疫苗和癌症免疫治疗的综述文献供大家参考，更多文献可见 307、 441、 348期特别报道。并可用关键词 Ca-Therapy、 Ca-Imm、 Vaccine和 Ca-Immunotherapy 在CMBI中查询。

肾素血管紧张素系统(Renin - Angiotensin System, RAS)是心血管的一颗永灿的明星。今年是TaquiniAC提出肾素血管紧张素系统的50周年（AM，Heart. J 62:558,1961）, 是Tigesled 和Bergmon等发现肾素110周年，是Enduardo Braun和Page. IH发现血管紧张素70周年，是Shumway等发现ACE酶55周年。100多年来肾素血管紧张素（RAS）始终是心血管系统和现代医学的一颗最耀眼的明星。它引领着我们不断向前,去认识、去探索、去发现、去创造、去防治心血管疾病，并且取得了举世瞩目的成就。它不仅更新了我们对心血管系统和内分泌功能的认识，而且也揭示了许多心血管病的发病机理，使心血管研究取得了飞跃发展；它不仅开发出一系列防治心血管疾病的新药物，丰富了现代心血管药物宝库，拯救了无数人的生命，而且亦极大地推动了医药工业的发展，产生了无可估量的社会和经济效益。

肾素血管紧张素系统，不仅存在于肾脏和心血管系统，是一种经典的循环激素；它也广泛分布在在身体内其它组织和器官，也是遍布全身的局部和组织激素；它还是许多细胞自行产生和分泌的自分泌、旁分泌和胞内分泌的激素。因此，它的作用不仅局限在心血管系统，亦遍及全身几乎所有的器官和组织；它不仅是心血管生理、病理和防治的最重要的调节系统，亦是肿瘤、炎症 、免疫、神经、代谢、生殖、发育、衰老、退变等体内绝大多数生理功能和疾病发病机理的调节系统。100年来，虽然它在诺贝尔生理和医学奖中，榜上无名，但它的成就一样灿烂辉煌，光彩照人。

（一）

50年前，RAS系统只有三个成员— 一个基质—Angiotensinogen，二个酶—肾素和ACE。今天的RAS系统发展成为一个RAS的大家庭，一个Cascade，一个复杂的瀑布体系和一个自身的调节网络。除了肾素本身，又发现了Prorenin、肾素结合蛋白及其相应的受体；肾素不仅可以促使血管紧张素原变为血管紧张素I，此外，它自身亦可发挥独立的激素调节作用；在转化酶方面，除了ACE以外，又发现了ACE2和众多的nonACE的酶，如 NEP、PE、PAP、APN、APB、Chymase、Catepsin等等，一些ACE也有激素的功能；在血管紧张素方面，除了血管紧张素I和II以外，现在还有III、IV、Ang1-9、Ang2-8、Ang3-8、Ang2-10、Ang1-5 、Ang1-4、Ang5-8、Ang1-7等等，它们都可能独立地发挥自身的激素作用，都具有自身的受体和信号传递系统。即使血管紧张素前体（1-12）本身亦是一种独立的激素。现在激肽、ANP、ET、和NO、CO等调节系统亦加盟到RAS中，成为一个更为复杂的网络调节体系。目前这个体系还在不断的发展和扩大。

除了RAS本身，与之相应的基因、转录、表达、表型及其调控，也是近年心血管分子生物学发展的一个重要内容，亦极大地丰富和深化了RAS系统。

（二）

50年前RAS作为一种经典的肾脏内分泌系统，只认为它可以刺激醛固酮的分泌和促进血管的收缩，在高血压和钠潴留中发挥作用。现在，证明肾素和血管紧张素不仅是一种循环激素，更是一种组织和局部激素，广泛存在于心、脑、肝、肾、血管、脂肪、骨髓、生殖和胚胎等几乎所有的细胞或组织中，发挥自分泌、旁分泌和局部激素作用。它既可以促进血管收缩，又可以引起血管的舒张；它既有钠潴留作用，又有利钠利尿的效应；它既可促进Remodoling，又有抗Remodeling的作用；它既可促进细胞增殖、肥厚和分化；又有抑制细胞增殖和迁移效应，还具有调节干细胞和组织再生与修复的功能等等；它具有多种双重调节效应和体系内外的自稳态调节功能。它可以参与体内炎症、免疫、凋亡、生长、老化、营养代谢、组织修复、生殖发育、神经传导、学习记忆等各种生理活动调节，它是人体作用最广泛的一个调节系统。

（三）

50年前RAS其病生理作用仅局限在心、肾疾病；在心血管疾病亦主要集中在高血压和心肌肥厚。现在RAS不仅在高血压、心肌肥厚和肾脏疾病中发挥重要作用。在动脉硬化、心力衰竭、心律失常、心肌纤维化、氧化应激、细胞自噬、DNA损伤、血管生成、粘附血栓、内膜增殖、血管钙化、再灌损伤、心血管重塑、脑卒中等几乎所有心脑血管病都具有重要病生理作用。而且在糖尿病、代谢综合症、肥胖症、巴金森氏病、老年痴呆、癫痫、多发硬化、肝硬化、炎症免疫性疾病、呼吸性疾病和肿瘤的发病中亦具有重要意义。它是人体内多种疾病发病和防治的调节系统和靶分子的作用部位。它在疾病发病中的作用，还将不断的扩大和深入。

（四）

50年前有关RAS的药物几乎一个都没有，面对RAS的致病作用几乎束手无策。现在我们不仅有几十种ACEI，十几种血管紧张素受体阻断剂，还有多种肾素阻断剂。成为当前控制高血压，防治心肌肥厚等最有效的药物。这些药物不知挽救了多少人的生命，延长了多少人的寿命。它们占据了抗高血压药的80％的份额，据2005年统计，在美国仅血管紧张素受体阻断剂一项的销售额就达50亿美元，ACEI的销售额已达140亿美元，且每年以10-22％的速度增长。现在正在开发的还有新型AT1和2受体阻断剂和激动剂、肾素抑制剂和阻断剂、mas受体和AGTiv受体激动剂、高血压抗体、组织特异性的肾素血管紧张素的拮抗剂或激动剂、新型ACE和nonACE的抑制剂、醛固酮合成抑制剂等等。应用RNAi、miRNA和各种分子治疗干预RAS系统也已取得了可喜的成绩。在治疗的范围上，RAS相关的药物现已扩大到糖尿病、代谢综合症、肥胖症、纤维化、心肝脑肾等多种疾病。成为转化医学研究和应用的一个典范，成为人类认识和防治多种疾病的一个知识宝库和靶分子群体。

（五）

回顾RAS研究50年，不仅使我们对心血管和现代医学有了更进一步的了解，而且对未来心血管和现代医学的发展，也给了我们许多深远的启迪和影响：

1. 使我们更加深刻认识到人体调节系统的复杂性和自稳态保护的完整性；
2. 使我们认识到在机体内不仅有神经调节、体液调节、基因调节，系统之间、分子之间、细胞之间的调节等等，还有系统内、细胞内和分子内的调节。即使在同一个分子，其内部亦存在着交互和分子的调节机理；它们相辅相成，相互协同又互相拮抗，以维持系统内外，组织内外，细胞内外和分子内外的自稳态和平衡调节。
3. 使我们更加深刻地认识到基因、蛋白、多肽作用的多重性和复杂性；即使是同一种基因、同一种蛋白、同一种多肽，它们的作用亦是分级的、多重的和不同的。一个仅仅只有14个氨基酸组成的血管紧张素原，竞可分解成大小不同的十几种血管紧张素的群体，它们多有自己的特异受体和传导系统，并具有独立的生理作用。只要是它的片段，只要是它的产物，无论大小，甚至到1-2个氨基酸，都会发挥它的作用。真是“春蚕到死丝方尽”，物尽其用，不妄生。
4. 使我们认识到人体是一个“网络世界”，它是由无数个不同成分，不同性质，不同系统，不同功能，不同大小，不同级效的网络体系所组成的。RAS是一个系统，也是一个网络。从肾素、血管紧张素基因的表达和调控，到血管紧张素的生成和代谢；从血管紧张素转换酶的激活和作用，到多种受体的分类和信号传递；从血管紧张素的多重作用，到多种介质的相互关系；从血管紧张素的生理功能，到病理生理意义；从一种疾病的细胞、组织的病生理变化，到多种组织、器官的效应；从一个肾素-血管紧张素系统，到ANP、Adm、CGRP、ACTH、NOS、CO等多个调节体系；从炎症到免疫；从生长到衰老；从肥胖到肿瘤；所有的生理和病理作用，结构和组成，功能和调节，无一不是网络，不是网络调节。肾素-血管紧张素系统是这样，其它系统也是这样！ 生命是由网络组成，亦是由网络维持和调控的。因此，我们认识生命，研究生命，诊断疾病，防治疾病，也必须从系统和网络的观点出发和研究。

科学是探索亦是积累，科学是分析亦是整合，科学是继承亦是发扬，科学是创造亦是转化，科学是实践也是服务，科学是历史也是进步。科学永无止境，科学永远灿烂。

这50年，全世界发表了16.4万篇血管紧张素相关的文献。现在一年发表的相关文献就逾万篇，相当于70年代十年发表文献的总和的三倍，而且还在不断增长。 今后50年，RAS将继续发展，不断深化，成员会更多，作用会更广，药物会更有针对性，更加有效，对人类的贡献会更大！RAS永远是一颗永灿的明星。

这里我们搜集了近期发表的一些有关肾素——血管紧张素系统的文献综述，供大家参考。更多文献可见 285、 115、 73期特别报道。并可用关键词 CV-RAS、 CV-AGT和 Angiotensin 在CMBI中查询。

细胞的自我吞噬（自噬，Autophagy）是细胞自身保护的一种重要机理，它可以降解细胞内破损的细胞器、变性的蛋白质和各种大分子物质，它是细胞内的一个“清道夫”，在维持细胞存活、更新、物质再利用和内环境稳定中起着十分重要作用，它是近年来细胞生物学的一个重要进展

自噬可分为Macroautophagy、Microautophagy和Chaperone mediated autophagy三大类。其中Macroautophagy是最主要的形式。自吞不足，细胞内变性蛋白质，有害大分子物质堆积，可促进细胞死亡；自噬过度，可以破坏细胞器和细胞内有用的物质，亦可引起细胞死亡。缺氧、应激、营养缺乏、炎症感染、胆固醇堆积、线粒体损伤等都可以促进细胞自吞作用的发生。自吞作用的调节是关键，其中TOR（Target of Rapamycin）起着中心的作用。参与体内免疫、感染、衰老、退变、炎症、肿瘤、凋亡等一系列生理和病生理过程。

自吞是细胞存在的普遍机理。在心血管系统，内皮细胞、平滑肌细胞、心肌细胞、成纤维细胞及其相关的肥大细胞、免疫细胞等都存在自吞的作用。它们不仅与心血管细胞的生长、发育、衰老、炎症、免疫、修复有关，亦是动脉粥样硬化、心功能不全、再灌注损伤、心肌病等多种心血管病的发病因素。它们在心血管细胞网络调节中占有重要地位，成为心脑血管病防治的一个新靶点。

这里我们搜集了一些近年来有关心血管病与自吞作用的文献供大家参考，更多文献可见 308， 393期特别报道，并可用 Autophagy 关键字在CMBI中进行查询。

心脑血管病是人类死亡的最主要原因，寻找和发现心脑血管病的发病因素、预警指标、早期诊断、用药指导、预后判断的Biomarkers，成为现在防治心脑血管病的一个重要的目标和任务。

Biomarkers可分为发病因素（Pathgenetic）、诊断和预后（Diagnostic/Progenostic）和防治（Therapeutic）三大类；它必须具有特异、灵敏、稳定、可重复、无伤害、简便、易行、快速、经济、实用的特点。其中特异性和灵敏性是最重要的指标。 心脑血管病，疾病不同，病程不同，发病因素不同，防治方法不同其特异的Biomarkers亦不相同。因此，Biomarkers应该是一系列，而不是一个。但，其中预警和早期诊断是最为重要的。

通过近30年的研究，寻找到的心脑血管病的Biomarkers有近百种，如CRP、cTn、BNP、Ox-LDL等等。但是，至今能达到特异、敏感、稳定、理想的心脑血管病的Biomarkers尚未找到。因此，寻找和发现心脑血管病的Biomarkers，仍然是现在心血管医学研究的一个重要而急迫的任务。 人类基因组和蛋白质组计划的完成和实施，特别高通量和多种芯片技术的应用和普及，为寻找心脑血管病的Biomarkers提供了新的机遇。亦发现了一些新的Biomarkers，如一些SNP、HSP、TWEAK、可溶性的CD40L等。但是，这些高通量所寻找出的Biomarkers还需要通过传统的和大规模的临床检验。而且由于疾病的复杂性和高通量检测技术本身的缺陷，数量过多，关联性差，难以重复，临床验证也有一定困难。因此，寻找心脑血管病的Biomarkers必须从观点和方法上有所突破。

首先是认识疾病的复杂性，不能指望一种疾病，一个病程和一种并发症只有一种Biomarker。而要有Biomarker的“组”学概念，可称为“BiomarkerOmics”，如SNP的变化，一种疾病尤其是复杂性心脑血管病，决不是一种SNP的变化所引起，一定是一组、一群SNP的变化所引起的。相关的多肽、因子亦是一样。

第二，Biomarker的重点是预警和早期诊断，因此，寻找Biomarker的策略应该前延，而不是待病变已经发生，损伤已经形成后再观察其检测指标。应从组织损伤前延至发病的初起和防御阶段，从基因和蛋白质水平的变化，前延到调控分子和转录分子的变化，这样才可能更灵敏、更有意义。如目前已经发现的一些microRNA 和其它小分子的Biomarkers。

第三，Biomarker是动态的，连续的和个体化的，同一种病种，不同病程，不同致病因子和危险因子，不同的个体，Biomarker亦可能不同。因此，Biomarker的测定应该是一个动态的指标，而不是一个固定的数值；是一个反应的过程而不是一个静态的水平。如血糖和糖耐量。此外，不同的个体，不同的群体，如性别、年龄、生活习性、亦应用不同的指标。

第四，Biomarker是综合的、多成分、多途径的，而不是单一的生化测定。应该将细胞的反应、基因的分析、表型的变化、调控反应、生化检测和临床表现结合在一起。如近年来提出的循环中内皮细胞、体液中DNA片段、血脂成分、内皮和凝血功能等等。形成一种综合的Biomarker评价框架和标准，才更有价值。

第五，Biomarker的研究应该将传统的检验技术和高通量的方法结合起来，不仅要求多求广，更要求精求准。不能大海捞针，更要求有的放矢。应该开发和提倡小型的、数量有限的、不同反应的、多种目的特异而灵敏Biomarker芯片。

应该用系统的观点、网络的观点全面地、动态地研究和发现心血管病的Biomarkers (BiomarkerOmics) 是未来心血管病研究的一个重要方向。这里，CMBI汇集了近年来各种心脑血管病Biomarkers研究的综述和一些研究报告，供大家参考。 更多的文献可参考 332 期特别报道，并可用 Biomarker 关键字在CMBI中进行查询。

自从1971年美国实行抗癌计划以来，癌症防治已经取得了举世瞩目的进展。最近，美国癌症协会（ACS）和美国国家癌症研究所（NIH），依据1991年至2006年的全国统计，宣布在15年间，美国癌症死亡率降低了15.8％－21％，其发病率（新发病例）每年以1％的速度递减（JAMA 2010年3月17日，PLos One 2010年3月15日 ）。但是，我国和一些亚洲发展中国家，癌症的发病率不仅不降低，相反每年以2.5％的速度恶性增长，据2007年5月卫生部统计，城镇和农村居民癌症死亡率增加了14.7%和21.6％。现在，我国每年有近200万人因癌症而死亡，约占总死亡率的四分之一，成为危害人民生命健康的“第一杀手”。每年我国用于癌症治疗的费用高达1000亿元以上，严重制约我国人民生活水平和经济发展。中国与美国在抗癌战线上如此大的反差，不能不引起我们的反思和焦虑。

总结者15年来美国抗癌所取得巨大进展，主要有三条经验：一是成功预防，尤其是吸烟人数的减少；??是早期发现，癌症普查日趋普遍；第三才是癌症治疗方法的提高，尤其是姑息性处理。在三条经验中，最关键的措施是全民的宣传和教育。这些，我们本该是应该和能够做到的，而且可以做的更好。但是，我们却没有做到，更没有做好。值得我们深刻反思和检讨。基础水平，环境污染，生活习惯，职业危害，人口老化等固然是重要原因。但是，一些希望“发癌症财”的人和事，还是大有人在。这是我们应该警惕的。

目前，全世界每年因癌症死亡人数约为760万人，依据世界卫生组织（WHO）的估计到2030年，因癌症死亡人数每年将超过1700万人，将比现在翻一番，尤其是在亚洲和发展中国家。因此，防癌和抗癌是全世界一个持续和紧迫的任务。依据现在研究，很难有一种单一的特效方法和药物可以防治癌症，只有采取综合的措施，其中预防和早期发现是最重要的。在癌症预防中，控烟、减肥、限酒、合理饮食、防止感染、适当运动、远离危险因子等是最重要的。我们应该抓紧时间，认真学习美国抗癌经验，切实加强宣传和教育，采取切实有效的防治措施，争取在今后的十年，将我国癌症的发病率和死亡率降下来，是有希望的！

关爱生命，重在预防，癌症如此，心脑血管病也是如此！为此我们曾在CMBI做过两期特别报导（ 356， 324）。

今年4月11—17日是中国抗癌全国宣传日，为提高全民防癌和抗癌意识，我们又搜集了一些美国预防癌症的最新文献资料，供大家参考。更多的文献，可用" Ca-Prevention "关键词在CMBI中查询。

临床诊疗指南是临床研究和实践的科学总结，是专家的共识，是临床诊疗的规范和指导，是防治疾病的策略和评估工具，是临床教学和继续教育的教材和提纲。它具有科学性、权威性、实用性和时效性对于规范医疗实践、提高医疗质量、减少诊疗盲目性、提高防治效率、节省医疗资源、减轻经济负担、促进医教改革、改善医患关系等都有重大意义。因此，编制临床诊疗指南是我国医疗卫生改革的一项基本建设和重大基础工程。

临床诊疗指南具有权威性，它既不是教科书，亦不是诊疗手册；既不是文献综述，亦不是临床资料的汇编。它既不是专家的个人论作，亦不是某一个医院和部门的“手册”，它是政府和权威部门筹划组织，经专家委员会具体编制，再经由专业学会负责审核、批准和颁发的正式文件。是医护人员必须共同遵守和执行的诊疗规范。因此，它具有权威性和指导性。

临床诊疗指南具有科学性。它既是科学研究的成果，也是临床实践的总结；它是经过科学实践证明了的有效的疾病诊疗的原则、措施和方法，它不是单一的科学进展的研究报告，而是经反复验证和长期临床实践而得出的临床专家的集体共识，是专业学术团体的共同的认识。

临床治疗指南具有时效性。它是与时俱进的。随着医学的进步和实践的效果，临床诊疗指南必须每2－3年回顾、修正、补充和更新一次。循着科学研究→指南制定→临床实践→再科学实践的循环径路，不断总结和更新，以达到最优的诊疗效果。它不仅是科学研究基础上的指南，亦是临床实践基础上的指南，体现一个时期的医学水平。因此，它亦是循证医学和转化医学的核心。

临床诊疗指南具有系统性。它不仅包括对疾病的权威的概述，还包括流行病、危险因素的评估；它不仅包括疾病各种诊断要领和评估指标，还包括临床治疗处置的标准和措施；它不仅包括疾病的预防措施，亦包括康复预后评判。它不仅包括疾病本身的处置，还包括并发和伴发疾病的诊治；它不仅包括某种诊疗措施的实践、过程和评价，还要包括各种药物应用的标准、剂量和评估等等。针对不同疾病，不同类型、不同病程、不同年龄、不同性别、不同药物、不同地区、不同医院、和不同目的有不同的临床诊疗指南。因此，临床诊疗指南不是一种，而是一个系列，一个系统。

临床诊疗指南还应具有实用性。它不是参考书，包罗万象；亦不是学术论文，引经据典，亦不是文献综述，采纳百川。它必须简明扼要，提纲携领，清晰明确，实用有效。

血管病临床诊疗指南自1990年在世界上实施以来，现在已有20多年历史，在规范诊疗实践，提升诊疗准确率和成功率，提高诊疗质量和效率上发挥了巨大作用。最近有人报告，应用指南可使诊疗的准确率和成功率提高80％以上，并可大大降低医疗费用。在心脑血管病治疗指南编制方面，美国心血管学会（AHA），欧洲心脏学会（ESC）起着引领和示范作用：统一了编写方法，规范了编写程序；制定了近百个有关心脑血管病的各种诊疗指南、标准和规范；建立了国家的权威的临床诊疗指南的网站（ www.guideline.gov、 www.guidance.nice.org.uk、 www.amercanheart.org/quideline、 www.escardio.org/guideline、 www.nblbi.nih.gov/guideline、 www.ich.org 等等）。此外，世界各国亦都纷纷仿效，制定了自己的心血管病诊疗指南。

在我国虽然起步较晚，但最近几年越来越受到专家、学会和政府的重视，亦取得了显著成绩。制定了我国自己的高血压防治指南、急性心肌梗塞诊断和治疗指南、不稳定心绞痛诊断和治疗指南、慢性心力衰竭诊断和治疗指南等等。但在数量上、质量上和应用上还与欧美先进国家有较大的差距，仍远远不能满足我国医疗改革和心脑血??病防???的需要。我们必须乘医疗改革和12－5计划的机遇，大力加强和系统编制我国心脑血管病的临床诊疗指南：建立临床诊疗指南编制的专门机构和组织；制定相应的规划、标准和制度；制定出不同层次、不同地区、不同类型、不同病种的切合我国实际的临床诊疗指南；宣传、学习和推广临床诊疗指南；及时总结和更新临床诊疗指南，使其常规化，制度化。将指南的制定和实施与医疗改革、继续教育和科学研究结合起来。

这里我们搜集了AHA、ESC等世界各国有关心脑血管病的近200多个临床诊疗指南，供大家参考。更多的文献可参考382期特别报道，并可用 Guideline 关键词在CMBI中查询。

随着基因组学的发展，在短时间内可获得生物体基因表达的海量数据，这为研究和揭示基因及其产物之间的相互关系，特别是基因表达的时空调控机制奠定了基础。基因表达的调控不是单一的，孤立的，而是彼此联系，相互制约的，构成了复杂的基因表达调控网络。几乎所有的细胞活动和功能都受基因网络调控。孤立的研究单个基因及其表达几乎完全不能确切地反映生命现象本身和内在规律。因此，科学家必须从系统的观点研究多基因的调节网络，才能阐明生命的本质和疾病发生的机理。因此，基因调控网络是后基因组时代研究的重要课题。

基因调控网络研究，离不开生物信息学和系统生物学。运用生物信息学的方法和技术通过数据采集、分析、建模、模拟和推断等手段研究复杂的网络关系，揭示有关的作用机理，是当前生命科学的热点之一。到目前为止发展了很多研究基因网络的方法，包括随机模型、布尔网络、逻辑方法、门限模型以及基于微分方程的方法等。

基因网络研究的目的是通过建立基因转录调控网络模型对某一个物种或组织中的全部基因的表达关系进行整体的模拟分析和研究，在系统的框架下认识生命现象，特别是信息流动的规律。调控可在分子水平上分为三个层次：DNA水平、RNA水平和蛋白质水平。DNA水平主要是研究基因在空间上的关系影响基因的表达；RNA水平上，也就是转录水平上的调控，主要研究代谢或者是信号传导过程决定转录因子浓度的调控过程；蛋白质水平主要研究蛋白质翻译后修饰加工，从而影响基因表达的活性和功能。

基因的网络分析是生命信息挖掘的重要手段之一，但目前在许多方面尚处于尝试和探索阶段。大量模型不断涌现，各种数学工具不断引进，这为网络调控模型的构建创造了良好的数学理论基础。随着基因数据的不断扩展以及数据质量的进一步提高，基因调控网络建模的准确性将得到进一步提高。随着后基因组学的不断发展，基因调控网络必然会在生命科学的研究中发挥巨大的作用。

这里，我们收集了近年来一些有关基因调控网络研究的综述和论文，供大家参考。更多文献可参考 399、 418 等特别报导，并可用networks关键字在CMBI中进行查询。

炎症是机体对损伤因子所引起的防御反映，其中心血管系统是中心环节。实际上，绝大多数的心脑血管病包括动脉粥样硬化、脑卒中、高血压、心功能不全等都是慢性炎症反应性疾病。虽已研究多年，近年来又有了新的进展。它是转化医学研究的一个突出成果。心脑血管病作一类炎症性疾病，其主要依据有以下几方面：

• 心血管危险因子多是炎症损伤因子：包括高血脂、高血压、高血糖、高HCY、高应切力、吸烟等等。
• 感染因素多是心血管发病的危险因素：包括流感、肺炎、口腔感染、病毒、细菌感染及其毒素等等。
• 致心血管病的活性因子多有致炎症作用：如肾素血管紧张素、内皮素、氧化－LDL。
• 心血管发病过程与慢性炎症反应一致: 包括细胞反应、体液反应、免疫反应、细胞因子、趋化因子、增殖反应、细胞迁移、吞噬作用、脂质沉着、内膜增生、斑块形成、组织钙化、纤维化等等。
• 炎症Biomarker多是心血管发病的Biomarker。
• GWAS和组生物学证明心血管发病相关基因和蛋白多与炎症反应的活性物质相关。
• 防治心血管病的药物多有抗炎症作用，如Statins、ACEI、RAS阻断剂、HDL等等。
• 抗炎症药物多有防治心血管病的作用。如细胞因子拮抗剂、Cox-2阻断剂、PPAR制剂、某些抗生素和单抗等。
• 心血管疾病伴发疾病，如肥胖者症、代谢综合症、糖尿病等也都与炎症有关。

应该指出，心脑血管病与一般感染性炎症和致癌炎症反应性疾病不同，它是一类复杂的慢性炎症反应性疾病。至今尚未发现有特异的感染病毒和细菌，但多种感染继发因素和损伤因素都可以引起心血管疾病；它们作为一类炎症反应性疾病，具有长期渐进性发展病程，具有复杂的发病的病理过程；其复杂性更表现在多因素、多细胞、多途径、多层次的交互反应；它既有炎症损伤修复反应，又有各种内在、适应和自身的免疫反应；它不仅有心血管自身的细胞增殖、迁移、凋亡和自吞机理，亦有多种血细胞和免疫细胞的增殖、迁移和作用。还有脂质、糖类、蛋白和能量等多种代谢障碍。涉及多重细胞信号通路和多重基因转录调控机理，心血管病种不同，病程不同，危险因素不同，遗传背景不同，炎症的类型和发病过程亦不完全相同。因此，它是一类复杂的慢性炎症反应性疾病。其机理还远未阐明，彻底防治心脑血管病还需进一步深入研究。但是，作为一类炎症反应性疾病，它是可防可治可控的。

这里搜集了近两年来有关心血管病与炎症的一些研究报告，供大家参考。

线粒体（Mitochondrion）是细胞内的一个独特细胞器，约占细胞总体积的25％。它具有完整的复杂的膜结构，外膜类同细胞膜，含有“孔蛋白”，为特异性离子和分子通道；基质内含有自身的核醣体和环状DNA（mtDNA），具有独特的遗传特性和复制能力，可加工和合成自身的蛋白质；它可以自主“拆离”和“融合”，酷似一个独立的“生命体”。此外，它还具有自身的细胞调节和信息传递体系，其中Ca++起着十分重要的作用。在功能上，它不仅是细胞的能量工厂，提供细胞活动所必须的ATP，维持细胞的代谢，而且还参与细胞分裂、凋亡、氧化还原、胆固醇合成运转、细胞退变、纤维化、损伤和修复等多种机体的重要生理功能。 因此，线粒体功能异常（Mitochondrial Disfunction）可引起多种疾病，包括肿瘤、神经退行性疾病、多发性硬化------等。更在多种心脑血管病和代谢病，包括心肌缺血、动脉硬化、脑卒中、代谢综合症、糖尿病等发病过程中起着重要作用。它亦是当前心血管基础与临床和转化医学的一个新的热点。

今年2月22日卫生部颁发了“电子病历基本规范（试行）”的通知，并将于4月1日起在全国“遵照执行”。这是关系到我国医疗改革和人民健康生活的一件大事。它对于规范医疗行为，实现信息共享，监控医学管理，改善医患关系，提高医疗质量，促进科研教学，实现远程医疗等都有十分重要的意义。它标志着我国医疗改革和科学发展又大大向前迈进了一步。

电子病历（Electronic Patient Record，EPR），亦称为（Electronic Medical Record， EMR），多称为Electronic Health Record，EHR。它是利用计算机系统采集、记录、贮存、传递、整合患者的全过程的病程记录，包括患者主诉、体检结果、化验报告、影像资料、医嘱、护理、会诊、手术、门诊、急诊、住院信息等。电子病历不仅是一项政策，一项规定，一种记录，一种技术，而是一项复杂的系统工程。它关系到政策、学术、技术、安全、保密、法律、社保、经济、商业等各个方面。自1991年在提出EHR以来，目前在世界上还没有一个统一的标准和规范，世界上也没有一个国家实现全国统一的电子病历，观望者多，实行者少。据最近一项调查，在美国现在只有6～15％的医生在使用电子病历，多处于探索、规划、试行和普及的阶段。其中规范的流程、信息的标准和安全的保证是主要瓶颈。

我国实行全国统一的电子病历规范，这是一个伟大的创举，是医疗改革的一项最重大的基础工程建设。我们相信它一定能取得成功！因为它是人民的需要，是科学发展的需要。因为我们有社会主义制度的保证，有30年改革开放的经验，有经济建设和科学发展的基础，有20年世界实施EHR的经验和教训，有全国人民和医护人员??支持。我国EHR一定能实现，一定能造福於民，贡献世界。

但是，“电子病历”是一件复杂而艰巨的任务，会有障碍、困难和风险。我们必须积极慎行，加强管理、规范和监督，加强学习、宣传和领导，加强医学信息研究和人才培养。尤其要防范浮躁、腐败和形式化。应该将医院体制改革、医院信息化管理，医疗流程规范、社会服务和电子病历结合起来。制定不同医院、不同层次、不同级别、不同专业的EHR标准、规范和准入制度。分步试点，逐步普及，严格监管、优化和选择EHR商业软件和系统，努力开发适合我国自己的EHR软件和系统。

这里我们选摘了一些关EHR的研究、文献、资料和评论，供大家参考，亦可参考“e-Health”（253）和“远程医疗”（434）CMBI特别报道。更多文献可用“mi-”、“EHR”在CMBI上查询。

转化医学（Translational Medicine）是应对现在医学研究日趋复杂化和基础临床严重脱离所提出的一种研究新策略。它是以病人为中心，从临床发现和提出问题，经过基础和实验研究，将研究成果迅速转向临床的实际应用，以提高临床整体的诊疗水平，所以亦称为“从实验室到病床”（Bench To Bedside，B to B）。再从临床发现问题，又经研究，再回应临床，故亦称为“B2B”和“转化研究”（Translational Research）。其实质就是以人为本，理论与实际、基础与临床的紧密结合。它是在不同水平，不同层次，多级B To B ；是不断循环，不断上升，不断深入的一种新的医学研究模式。它是21世纪医学发展的一个新动力。自2003年提出以来，越来越受到各国的普遍关注。它将是医学科学发展的一次新的伟大跨越，将会极大地推动医学科学的发展。

转化医学是一个多学科的系统工程。它不仅包括医学研究内容、方式和观点的转变，更涉及医学研究体制、管理和人才培养模式的改变。它不仅涉及分子、细胞、基因、功能、调节、病理、生理、药理------等各个医学领域，亦涉及信息、计算、物理、化学、模型、网络、纳米、工程、技术等各个学科。因此，它不单纯是一种研究方式和内容的改变，更是一种观点和研究战略的革命，是“组”生物学，生物高技术和“系统”生物学的融合、体现和归宿。现在基础与临床相隔两岸，且越来越远。虽深知结合的重要，但空喊者多，行动者少；观望者众，建桥者寡，多抱怨“河上无桥”，结合无路。所不知桥要自己造，路要自己走，更要涉水和游泳。现在，临床希望基础研究成果都能马上在临床应用，自己则不学习，不动手；基础抱怨临床固守经验和传统，自己则不实践，不体验。因此转化医学的关键是构建基础与临床相结合的“转化平台”，从体制、机制、内容、经费、人才培养，经费导向上进行全方位的改革、整合和试点，转化医学才有前途。转化医学核心是“转化”，重点是“速度”，关键是“平台”，要害是“行动”。少空谈，多行动才是当务之急。

心血管是转化医学的一个重要方面。这里我们搜集了近几年来有关心血管转化医学的一些综述和研究报告，亦选编了在Science Translation Med、 J. Translation Med 和 Translation Research 三本专业杂志上的有关报告，供大家参考。从这些报告可以看出，心血管转化医学当前主要集中在心血管发病机理、疾病的预警预测、疾病防治的规范、合理有效的防治、新药物、新技术的开发和应用等方面。在许多方面都有突出的进展和贡献，如肾素-血管紧张素系统的作用和药物的开发，炎症因子的作用机理和药物开发，脂代谢调节和血栓形成机理及其药物研发，心血管分子影像和介入技术应用等等。事实上心血管转化医学一直在进行，长期在实践。因为，心血管基础研究，离不开实践的需要和验证，心血管临床的发展亦离不开基础研究的进步。心血管医学每一项重大的进展，都离不开“转化”，亦都是转化医学的贡献。现在不是不转化，而是转化速度太慢，效力太低，其关键是缺乏“平台”。最近，美国NHLB重新部署了转化医学的研究，构建了两个转化医学研究的平台（图），这是心血管转化医学的一个重要进展（Circulation. 121:929, 2010）。让我们加紧行动起来，构建我国和我校的转化医学“平台”，培养转化医学的人才，促进心血管医学发展。为此，我们曾组织了一期“构筑转行医学平台”的特别报导（420）。

这里搜集了有关心血管转化医学更多的文献资料，供大家参考。

近十年来，由于高通量研究技术的发展和人类基因组计划的完成，现代医学已经进入一个以“组生物学”（Omics）驱动的医学发展的新时代。各种“组学”，各种以“Omics”为结尾的新名词层出不穷。成为生物医学的一种时尚。继Genomes以后，又出现了Trancriptome、Proteome、Interactomics、Metabolomics、Pharmacogenomocs、Secretome、Epigenomics、Integromics、Immunomics，Lipidomics、Nutrigenomics、RNPomics、Pathophnomics、Cytomics------等等。从2000—2010近十年，仅基因组（Genome）的文献报告就有近12万篇，蛋白质组的研究亦逾万篇。人们期望通过各种“组生物学”分析，能为人类疾病寻找到发病的致病基因，了解疾病确切的发病机理；寻找到疾病的预警、诊断、预防和治疗的Biomarkers，进行疾病的早期诊断和预测；寻找到药物和防治靶点，发现新的药物和防治方法，进行更有效、更特异、个体化的治疗等等。

现在10年时间??经过去了，“组生物学”的研究的确取得了很大的进展。为我们提供了一个又一个庞大的、全面的、大规模的、高通量的研究资料和数据，极大的丰富了我们对细胞、组织、代谢、结构、功能、疾病防治的认识。亦寻找到一些与遗传和复杂疾病相关的基因、蛋白和通路以及可能的靶点和生物标记物。应用“组生物学”方法亦寻找和发现了一些新的药物。但是，由于机体的复杂性，远远超出我们的预想，遗传背景不同，种族不同，环境条件不同，危险因素不同，生活方式不同，年龄不同，病种病程不同等------ 都会影响组生物学的结果。再加上组生物学类别、方法的限制，高通量组生物学的测定、变异大、重复性差，都缺少关联性。有人估计，其精确性不足10－20％，“各说各话”、“高耗低收”，“得不偿失”难以达到我们预期的目标。对“组生物学”研究我们应该有更清醒和科学的分析、评价和认识。

目前“组生物学”的研究：多结构少功能，多定性少定量，多静态少动态，多数据少分析，多局限少综合，多测定少验证，多单一少关联，多分散少系统。缺乏各个组生物学之间的整合、相互验证和系统的分析；缺乏精准的实验和临床证明。我们不仅要高通量，“狂轰泛炸”；更要细致验证，“精确打击”，才能真正发挥组生物学的作用，实现组生物学的目标。多易惑，不能“消化不良”、“吸收障碍”，应与少而精的精准实验分析和大规模的验证结合起来。最近，有人提出多水平整合组生物学分析（Intrating Multipe Omics Analysis）是一个重要方向，合“纵”联“横”，这需要我们大力应用和发展系统生物学的方法，创建多重组生物学数据分析和整合平台，建立关联网络模型和验证体系，将高通量检测、精细实验和临床试验紧密结合起来，组生物学才能有更广阔的发展前景。其中，系统、整合、验证、转化是最重要的，多而不滥，全而有效，高而精准，才是我们的目标，决不能囫囵吞枣盲目跟风。

心血管系统的“组生物学”研究亦是一样，正处于蓬勃发展时期，对高血压，动脉粥样硬化、脑卒中、心肌病、房颤等多种心脑血管病都进行了全基因组相关联分析（GWAS），其分析报告，已逾200多篇；有关心血管相关的基因组研究已近千篇。其它相关“组生物学”亦有不少报告（见图）。虽有不少成果，包括一些心血管疾病的“相关”基因，“可能”的生物标记物，和“候选”的药物发现和防治的新靶点。但是，仅仅是“相关”、“可能”和“候选”。而且数量有限，结果不一、多待验证。仅有极少数的研究成果取得的实际效应，亦是高耗低收。心血管组生物学和整个组生物学研究一样，亦正面临着新的挑战。

当前正是我国制定12－五科学发展规划的关键时刻，我们不仅要学、要跟、要仿，我们更要认真总结、冷静分析、科学规划，踏实工作走我国自己的创新和发展之路。关于“组生物学”CMBI曾总结了（403、399、330、312、和196等）多篇特别报导。这里我们搜集了近期发表关于心血管相关的一些“组生物学”的文献，供大家参考。

近年来的研究证明，感染、炎症与一些肿瘤的发病有着密切的关系。一???病毒、细菌和病原体可以诱发肿瘤，???宫颈癌（HPV）、肝癌（HBV）和胃肠癌（H-plyori）等，应用疫苗可以有效预防和治疗这些肿瘤。

慢性炎症可以促进癌症的发生和发展，并参与癌症的发生、生长和转移的各个病理过程。并有人提出，癌症也是一种慢性炎症性疾病。现已发现一些炎症促进肿瘤的传导途径和关键分子，如 NF-kb/IKK、STATs、PPAR、AID（Aktivation Induced Cytidine Deaminase）等。应用一些抗炎剂和靶向药物可以控制肿瘤的发生和发展。

这些研究提出，肿瘤是可防可治。为此，今年世界癌症日的主题为“Cancer Can be Prevented Too”和预防癌症传染病。

这里，CMBI搜集了一些近两年来关于癌症与炎症的研究综述，供大家参考

泛素－蛋白酶体途径(Ubiqutin Proteasome Pathway, UPS)是细胞内蛋白质降解最重要的途径，细胞内70－90％以上的蛋白质都是通过UPS所降解的。泛素分子通过泛素活化酶、泛素结合酶、泛素－蛋白连接酶选择性与靶蛋白结合，最后为26S蛋白酶识别和降解。它在体内细胞周期、细胞凋亡、细胞内吞、信号传递、转录调节、基因表达和稳定性、DNA损伤和修复等许多方面都起着重要作用，从而参与体内多种生理和病理过程的调节。在肿瘤、免疫、炎症、感染、退行性变等许多疾病的发病和防治中都具有重要意义，是近年来生物化学的一个突出进展，曾获1984年诺贝尔化学奖。

在心血管系统，UPS不仅参与细胞增殖、内皮功能、血管生成、应激反应、缺血再灌、肌肉收缩等一系列生理功能的调节，而且在动脉粥样硬化、心肌肥厚、缺血性心肌病、再狭窄、心功能不全等心血管的发病和防治中亦具有重要作用。最近Cardiovascular Res为此发表了专辑。这里CMBI收集了相关的文献供大家参考。并曾在85、404期作了特别报告，更多文献请用“Ubiqutin”在CMBI中查询。

基因治疗自1990年出现以来，曾盛极一时。但在2000年以后，由于基因转移技术的限制和安全性，出现致癌风险和死亡病例，曾跌入冷宫。近年来由于基因转移技术的改进和心血管病相关基因的研究，心血管病的基因治疗又重新活跃起来。其中，最主要的进展又以下四方面。

1. 基因转移技术的不断完善：开发出一系列安全、高效、特异、可控、简捷的新型病毒和非病毒载体。如靶向性多肽、纳米、嵌合载体、高效电转移、超声波转移技术、特异性心肌AAV、慢性病毒载体、人工染色体等等。
2. 可供治疗的心血管基因不断涌现。除了既往的VGEF、ANP、NOS等基因以外，又开发出抗氧化基因、ACE－2基因、离子通道基因、多种生长因素基因（如HGF、CSF、TGF－b、）、b-AR、抗高血脂基因等等，扩大了基因治疗心血管病的范围。
3. 反义RNA、RNAi、SiRNA和MicroRNA等小分子RNA的应用：这些小分子RNA，不仅可以调控体内基因的表达，达到治疗心血管病的目的，而且这些小分子RNA易于合成，便于体内转移，便于携带，可避免和减少抗原性和免疫反应，更为安全。
4. 基因修饰的干细胞治疗：它将基因治疗和干细胞治疗有机结合起来。它既可以进行修复或补抑体内基因表达的缺陷，又可以发挥干细胞分化、再生和修复心血管病损伤能力。而且利用自身干细胞和细胞种植的方法更能增加治疗的安全性和有效性。

这些研究有力地推动了心血管病的基因治疗，使它再现生机，重现了良好的发展前景。现在有一些已用于人体缺血型心血管病的治疗，并且取得了可喜的效果。但是，心血管病的基因治疗目前只是刚刚复苏，绝大多数仍处于实验阶段，离实际应用还有许多困难需要克服！还有一段不短的路程，其中转基因方法和基因选择，仍然是研究的重点。任重而道远，我们必须积极、谨慎前行。

一般认为疾病的发生如肿瘤、心血管病等都是外在因素（危险因子）与遗传因素（基因）相互作用引起DNA序列变异所产生的。其实不然，绝大多数疾病，基因序列并没有改变，只是基因的修饰加工和表达的异常所引起的，这就是表观遗传学（Epigenetics）。

表观遗传学包括DNA甲基化、组蛋白修饰、染色体重塑、非编码RNA（ncRNA）调控、假突变等等。它们并不影响DNA序列的变化，却可调控基因的表达、转录和蛋白质的生成，进而调节胚胎的发育、细胞的分化、器官的生成、炎症与免疫、组织的修复、退化与 衰老等等一切生命活动的功能。它是近20年来医学生物学的一个突出进展，它不仅扩大了基因遗传密码的储存信息，补充和完善了“中心法则”；而且由于基因修饰的渐进性和可逆性，更丰富而灵活地扩大了基因的调控能力和表型效应；表观遗传学还是外界环境因素和内在遗传因素相联系的桥梁和纽带，使机体更能适应外界环境的变化；保持基因组的稳定性和“自稳态”的平衡功能，使人类的生存能力更有保障。

表观遗传学它在疾病的发生和发展上起着十分重要的作用。表观遗传学的调节异常，将可产生多种疾病，包括肿瘤、代谢、遗传、免疫、炎症、感染、心血管等多种疾病。应用表观遗传学，不仅可以深入研究和了解各种疾病的发病的机理，而且可以发现和寻找到疾病发生的预警分子和防治靶分子，在疾病的诊断和防治中发挥重大 的作用。近年来，在这方面已经获得了巨大进展。随着人类表观遗传学图谱的公布（Nature 462:315, 2009）和表观遗传学检测技术(Nature 454:795, 2008等)的进展，未来10年，表观遗传学将有更大的发展。

心脑血管病、特别是动脉粥样硬化、脑卒中、糖尿病和脂代谢异常等都是环境因素与遗传因素相互作用所引起的疾病，其中环境因素起着重要作用（如高HCY、生活习性等）。表观遗传学应该在心脑血管病的发病和防治中，占有十分重要地位。经Pubmed查询，在过去的十年里，肿瘤研究的相关报告逾万篇，而有关心脑血管病表观遗传学的研究报告不足百篇，DNA甲基化和组蛋白修饰的报告还不满200篇；远远低于肿瘤的研究报告，只及肿瘤研究的1/20。而心脑血管病亦是细胞增殖性疾病，其发病远高于肿瘤，因此，今后十年，心血管病表观遗传学的研究，将会具有很大发展空间和研究的前景。我们必须大力加强心脏血管病表观遗传学的研究。

这里我们搜集了一些心脑血管病表观遗传学研究的论文，供大家参考，更多的论文，可用“Epigenetics”从CMBI中查询。

        最近一期的Stroke (41(2), 2010)刊登了2009年关于stroke研究的几项进展，涉及遗传、基因、机理、诊断、损伤、急诊、介入、预防、政策、人群研究、康复、药物防治等方面。此外，最近一年在stroke的发病机理、炎症损伤、细胞凋亡、信号传递、表观遗传学、miRNA调控、神经保护、干细胞治疗、基因治疗和远程治疗等方面亦有不少新的进展。

        这里我们搜集了Stroke杂志的专题报导和近一年来的主要综述文献，供大家参考。更多文献，可参考 434、 316、 359、 289、 139、 109等有关脑卒中的特别报道进行查询，也可用“stroke”关键字在CMBI中查询。

过去的十年，是人类基因组计划完成后的十年，亦是RNA分子从DNA的“配角”，“登台”亮相逐渐成为耀眼明星的十年。这十年RNA每年的的研究报告从2000年的9284篇增长到2009年的18517篇，增加了一倍，并累累成为每年医学生物学研究的新星。而这一切，仅仅拉开了RNA生物研究的序幕，今后的十年将是RNA生物学更加蓬勃发展的十年。

（一）

回顾过去的十年，RNA从单纯DNA和蛋白质的“中间人” — “信使”（mRNA）和“运载工具”（tRNA）而逐步上升为DNA的管理和调节者。它是从95%的“垃圾”DNA序列中开拓出来的金色“宝库”：

• 在这个金色宝库中，人们开发出：RNAi、RNAa、ncRNA、SiRNA、microRNA、Antisene RNA、SatellileRNA、TelomereRNA、lincRNA、InCRNA、PiRNA??qiRNA、endoSiRNA等等，其他还有RNA结合蛋白(RNPs)、RNA酶等成百上千种RNA相关的新成员，组成了一个庞大的RNA新世界；
• 这些RNA不仅在基因-蛋白质的合成中发挥重要作用，它更调节和管理着—基因的转录、表达、表型等几乎所有的功能。在细胞增殖、分化、生长、凋亡、生殖、发育、遗传、损伤、修复、炎症、感染、疾病、防治等一切生命活动中发挥着重要作用；
• RNA还是生命起源的“先驱’’，近年来研究证明，RNA比DNA更古老，它是地球上最早出现的生命形式；它可以携带遗传信息，能自我复制，自我进化，自我编译，又具有催化分子功能------,以后才有了DNA和蛋白质，才有了今天的生物世界。
• RNA更是人类生命健康的维护者，它不仅调节和管理着人类的一切生命活动，而且它还是防治许多重大的疾病和开发新药物的靶分子和预警分子，并可直接和间接的发挥防治疾病的作用。因此，它还是预测、发现、修复和医治疾病的“前哨站”和“守护神”。

短短的十年，它已经让我们看到RNA在生命活动中的作用，揭示出人类防治“不治之症”和“延年益寿”的希望。而这一切才刚刚拉开序幕，它只“出台”了人类30亿核酸序列中的很小一部分，还有更多的“好戏”在后面。还有更多“名角”等待出台。未来的十年，将是RNA生物学的更加辉煌的新年代。

（二）

过去的十年，不仅让我们发现了RNA的“宝藏”，而且也准备好了一系列挖掘“宝藏”的工具，包括新一代测序技术、RNA重组技术、单分子RNA直接测序、高通量RNA检测技术、RNA蛋白质体内相互作用分析工具、ncRNA芯片、RNA计算机、RNA“字母表”(MC-Fold和MC-Sym)、基因三维结构扑获和衍生技术、高效体内RNA转移技术、单细胞RNA转录分析技术(Single-Cell RNA Seq)、甲基化技术、高通量表型分析技术、活细胞分析技术(MALDI)、活细胞非标记成像技术、高通量多位点突变检测方法、新型流式细胞液态扫描透视电镜、新型RNA合成技术、单细胞RNA分析技术、改进全基因组比对技术、人类基因组非编码区域功能分析、各种RNA分析和成像技术、生物信息和系统生物学RNA相关的数据库、分析工具和软件等等。这些都为我们进一步挖掘RNA宝库，提供了有力工具。

（三）

今后十年，RNA生物学的研究将围绕着“新成员、新功能、新机理、新技术和实际应用”的方向迅猛向前发展。其研究可能主要有以下十个方面：

• 新型RNA的发现识别、鉴定和分类(特别是ncRNA);
• RNA的结构、定位、功能及其调节机制；
• RNA合成、代谢、降解、转运、剪接机制和动力学研究；
• RNA的复制和生命起源；
• RNA在基因沉默、激活和调控中作用和机制；
• RNA与表观遗传学及其作用机理；
• RNA－DNA－蛋白质的相互关系和调节网络；
• RNA在重大疾病发生、诊断和防治中的作用及其机制；
• RNA新药物、新技术开发和实际应用；
• RNA系统生物??、转化医学和合成生物学研究等等。

CMBI曾搜集了近年来在国际主要刊物上发表的有关RNA的近6000篇综述和论著，汇编了microRNA(427)、转录后调控(411)、MicroRNA与干细胞(409)、RNA新世界(390)、MicroRNA与心血管病(372)、MicroRNA与肿瘤(327)、PiRNA与Piwi(318)、RNAmapping和RNAi治疗(233)、RNAi(41, 182)、Ribozymes(156)、Small RNA(70)等十多个特别报导。这里又搜集了2009年一些有关RNA的主要论文，供大家参考。更多全文文献资料，可用“RNA”关键词从CMBI文献查找。

现在，“宝藏”已经找到，道路已经铺好，工具已经准备，努力挖掘吧！期望能够听到更多更宏亮的中国声音！为祖国争光，为人类造福。

人才是百业兴旺的根基，是科学发展和社会进步最重要的资源。它是关系到21世纪社会主义建设和发展的头等重要的大事，受到党中央和全国人民的高度关注。自2003年全国人才工作会议以来，中央出台了一系列“人才强国”的方针、政策和措施：长江学者、杰出青年、创新团队、百人计划、千人计划--引进了近40万名海外学子和专家，取得了举世瞩目的成绩，在各行各业发挥了领导、骨干和生力军的作用。据教育部统计，现在全国77％以上的大学校长，84％以上的院士，64％以上的博士导师都是海外回国人员。在医学卫生领域，全国80％以上的重大科技研究项目，也都属海归人员。他们心系祖国，踏实工作，不为名利，为我国医学生物学的发展做出了杰出贡献，如：施一公、饶毅、尚永丰、陈和平、裴钢等等。他们是海归的英雄，我们应该向他们学习，我们应该大力引进这样的人才，引进的越多越好。

但是，人才不能全靠引进，更要着重自主培养。胡锦涛主席在全国人才会议上指出：“要牢牢树立人人可以成才的观点”。要我们“紧紧抓住培养、引进和用好人才的三个环节”。把人才培养放在了第一位。要我们坚持“德才兼备”原则：把品德、知识、能力和业绩作为衡量人才的主要标准。我们应全面理解中央关于人才工作的指示精神，不能只重引进，不重自主培养；只引“人”，不引“心”；只重“名”，不重“德”；只靠花钱引进，不注重引进人才的考查使用。我们不仅要杨振宁，我们更要钱学森、更要袁隆平。我们不仅要“花儿”摆着好看；更要“胚苗”，可以在祖国的土地上生根开花；更要“土地和种子”，可以良田万顷，内生增长，人才辈出，受益永恒。一个不能自主培养人才的国家，决不能成为一个社会主义的强国。即使从海外引进人才，亦需要进一步培养，以适应我们的国土和环境，继承和发扬苟利祖国、不求富贵、艰苦奋斗、忠于职守老一代知识分子的优良品质，使其真正成为社会主义科学事业的合格人才和接班人。我们宁可要一个诸葛亮，忠心耿耿、全心全意；不要十个徐庶，人在曹营心在汉。只有这样的人才，我们才信得过，留得住，用的上。

我国具有广阔和丰富的人才资源，有悠久的历史和文化底蕴，有弘扬教育的优良传统。中国人天资聪明，又勤奋努力。只是，长期半封建和半殖民地的社会和体制，闭关自守又崇洋媚外，加上文化大革命、科教浩劫、经济落后，才限制了人才发现和培养。经过拨乱反正、改革开放、科教兴国，现在应该是人才辈出、群英荟萃的时代。关键是发现人才、培养人才、尊重人才和使用人才。社会主义的建设和发展，需要我们大力引进人才，更需要我们自主培养人才。与其它领域一样，现在活跃在医药卫生和生命科学领域的无数的专家学者，绝大多数都是我们自己培养的专家和人才：老一辈如吴孟超、王忠诚、汤钊猷；中生代如韩启德、钟南山、程书均；新生代如曹雪涛、贺福初、王志新等等都是我国自己培养的专家和人才。其中不少还是我们学校培养的医学生和研究生。有许多专家只是短期出国进修，亦都是我国自己培养的。其中更有许多像李春燕、叶欣、吴登云、陈春燕、桂希恩、高耀杰、莫锋、李素芝、李梦桃、华益慰、张华等等他们虽然学历不高，可都在平凡岗位上，做出了不平凡的事业，成为感动中国的医学卫生系统的英雄人物，他们都为我国生物医学事业和人民的生命健康做出了杰出的贡献。事实证明，我们的国家完全有能力、有基础、有条件自主培养???自己的医学生物学的专家、人才和模范，为中国和世界的医学生物学的发展做出我们应有的贡献。

人才培养除了品质、天资和个人奋斗以外，关键是体制和政策。我们要有民主自由的学术环境，宽松、宽容、宽厚学术政策。大力提倡自由讨论、专心研究、自主探索。不浮不躁、大胆创新，认真求証，实事求是的科学精神，要善于发现、提拔、培养和大力支持青年一代和创新人才。这样，不仅外来的和尚会念经，本土的和尚也会念好经。人才，不能单纯靠“买”、靠“捧”、靠“吹”，而是靠实干！靠教育，靠培养。实干才能出人才。

这里我们搜集了上海第二军医大学曹雪涛教授近年来在许多国际一流杂志Nature Imm （5篇）、Blood（15篇）、Cancer Res（5篇）、J.Imm（19篇）、JBC（14篇）、PNAS 、Gene Therepy、Science Signaling、Hepatology等发表的一些科学论文。供 大家学习参考。此外，他还申报了50多项国家专利，其中有四项已试用临床，两项获国家新药证书，并多次获得国家、全军和上海市科学进步奖。提出了免疫系统的平衡网络（见图一）和细胞内核酸的感应系统（见图二）的观点。而这一切起初都是靠一台显微镜和离心机，几乎是白手起家自主建立和发展起来的。用他自己的话说：“都是从土里钻出来的，都是在国内实验室做出来的”，用大家的话说是典型的“土鳖”。他完全是我国自己培养的年青一代英才。虽然出国多次，却没有在国外留学过一天。今年他只有45岁。这些事实雄辩的证明，改革开放后的中国，不仅可以引进世界一流专家，亦完全有条件、有能力、有基础自主培养出世界一流的人才。他几次晕倒在地，只为实现一个几代中国人的梦想——“让世界听到中国的声音！”。他心中倾注着祖国、人民和事业。这就是我们自己培养的人才，这才是我们所需要的人才。

远程医疗（Telemedicine）是政府、医院、专家、技术、信息、通讯、多媒体相结合的一种现代医疗技术。它不仅可以实现医院之间的医疗信息交互服务和资源共享，更可以实现医院、大夫与病人和家属之间的联系，更好地为患者服务，对于提高医疗质量，及时救助伤员，具有十分重要的意义。特别对于农村、边远、旅游活动中病人的救助，更具有不可替代的价值。它是实现“以人为本”、医疗改革和全民医疗保健的一条最现实、最有效和最具发展前景的措施，它是医疗服务体系的一次革命。

对心脑血管病来说，特别是脑卒中和心肌梗塞等急危重症病人的救治，由于其抢救的时效性和紧迫性，远程医疗就更具有重要的现实意义，成为最具优势的服务体系，称为Telecardiology、Telestroke、Telethrombolysis等，总称为心血管远程医疗(Cardiovascular Telemedicine)。此外，心脑血管病的远程医疗对于一般心血管病人的预防、治疗、随访、观察和咨询亦具有重要作用，可以实现病人家庭的远距离服务，这对于减轻病人经济和医疗负担、提高诊疗效果、增进医患关系亦具有重要意义。

远程医疗从60年代开始，现在已有40多年的历史，在组织上、技术上都有了飞速的发展。在许多国家已经实现了远程医疗的完整网络服务体系，在医疗救治和服务上都取得良好的效果。但在我国远程医疗不仅起步较晚，技术迟后，特别是在商品经济的驱动下，各自为政，山头林立，地方割据，技术落后、服务低劣，缺乏统一的领导和严格的法规，极大影响和限制了我国远程医疗的发展。

我国的远程医疗必须从体制抓起，制定全国统一的标准、政策和法规，建立统一的管理系统；加强国家的组织和领导，应将远程医疗纳入国家的社会服务体系，切实加强远程医疗的监管；实现统一的以医院为中心的远程医疗服务体系，建立不同层次和目的的公益服务网络和专业机构；加强远程医疗的研究、实践和调查，更新和开发远程医疗设备；加强远程医疗的宣传和人员培训。我国是一个有15亿人口的大国，?钟猩?会主义国家制度的保证。只要我们不财迷心窍，只要我们坚持以人为本，只要我们坚持医疗改革的公益性，我国的远程医疗应该是大有可为的！它应该成为我国医疗改革的一个重要的内容?

这里搜集了有关心脑血管病远程医疗的文献，供大家参考。

合成生物学(Sythetic Biaology)是通过人工设计和构建生物系统，包括基因工程、调节网络、生物合成、机电工程、纳米技术、计算机模拟等多学科的交叉、融合，重塑一种具有特定生理功能的生物体系，使其能处理信息、制造材料、产生能源、提供食物、生产药物、增进健康、改善环境??，即人造生命。它是继系统生物学后又一次科学思维的大革命(或大科学)；从分析趋向综合，从局部走向整体，从分散趋向系统，从原位改造和优化上升至模型设计和模块制造，对整个生命过程进行重新设计、改造和合成，创造出新的“细菌”，新的“细胞”，新的蛋白酶体系，形成新的“生命”系统，以应对人类社会发展所面临的严峻挑战，对促进人类社会和经济发展具有极其重大和深远战略意义，受到全世界广泛的关注和重视，并已取得了飞速发展。现在人工化学合成、组装的细菌基因组和具有生存能力的人工细菌和病毒已经问世，人工细胞也即将诞生。最近，我国科学家在“合成生物学”的香山会议上亦竭力呼吁，要加强合成生物学的研究。我们必须迎头赶上。CMBI曾在331期特别报道，作了专题介绍，并在2000年初开辟了Virtual Cell和人工生命专题网络。这里又汇集了一些新的合成生物学的研究论文，供大家参考。更多文献，请用关键词通过CMBI文献查询。

最近各大杂志社和网站，在总结过去一年的取得的科学进展的同时，也展望了新一年的很有潜力的研究邻域，有的媒体甚至把眼光投向了更远的2020年，现汇总如下，供参考：

《科学》杂志在总结09十大科学进展后提出的2010年的科研热点包括：IPS细胞、宇宙射线眼、外显子组研究、生物化学战胜癌症、人类太空飞行等。

最新一期《自然》杂志(463:7277)刊登了"New year, new science"的新闻专栏，文中选出了编辑推荐关注的2010年的研究热点，其中生物医学相关的包括：延缓物种灭绝、合成生命、基因组进展、HIV预防、多能干细胞、组胚干细胞等。同时本期杂志还刊登了一篇"2020 visions"的观察文章，这篇文章是邀请全世界各个邻域的专家和相关政策的制定者提出他们各自邻域下十年面临的主要问题，其中生物医学相关的包括：微生物组、个性化医疗、精神心理健康、合成生物、新药开发、人口统计、化学、环境、代谢组学等。

新一代测序技术(Next Generation Sequencing，NGS)是DNA测序技术的一次革命。它一次可以同时对几十万至几百万条DNA进行测序，故亦称为高通量测序技术；它可以对一种生物、组织或细胞器进行基因组、转录组或代谢组进行全面、深入、细致的分析，故又称为深度测序(Deep Sequencing)。这种技术快速、简便、灵敏、廉价，进行人类全基因组序列测定只要15分钟，100美元即可完成。因此，这种测序技术是核酸技术的一次划时代进展，它是生物高技术一个突出成就。它将极大地拓宽核酸的研究领域，包括RNA、SNP、核酸与蛋白、Epigenetics ……，它将进入核酸多元化、多层次研究的新时代；并将深入到医学病理分析、临床诊断、疾病预测、表型鉴定和个体化的治疗等各个领域，它将极大地推动医学生物学、转化医学和合成生物学的研究和发展。由于它能获得海量的数据，这将推动生物信息学、系统生物学和合成生物学等交叉学科的发展。因此，受到世界医学生物界的极大关注。最近，Nature Rev Genetics, Gene Development, Genome Res, Nature Method等杂志均进行了专题报导。为此，CMBI搜集了相关文献，供大家参考。更多文献，请用关键词通过CMBI文献查询。

最近汤姆森路透旗下scienceWATCH网站发布了世界科技论文“Top20”的结果。“Top20”是该网站每年根据世界各国前十年在SCI收录杂志上所发表的论文数目、引用数、引用率排出??个名次列表。所收领域包括农学、生物及生物化学、化学、临床医学、计算机科???、生态学、经济学、工程系、地球科学、免疫学、材料科学、数学、微生物学、分子生物和遗传学、交叉学科、??经科???、药学、物理学、动植物学、精神心理学、社会科学、空间科学等等，具体子学科请参考：FIELD DEFINITIONS。我国发表的论文在数量和引用次数上均已进入前10。根据汤姆森路透的分析，我国还是论文产出增速最快的国家，从1998年20000篇到2008年的112000篇，增加了近六倍，取得了飞速的发展，是世界上科学技术研究发展最快的国家，其增长的情况见图一、图二，详见GLOBAL RESEARCH REPORT - CHINA。

但是，我国在平均引用次数上则Top20榜上无名，说明我们在论文的总体质量，特别是创新性和实用性上还落后于世界先进水平，此外有不少的文章自引率很高，也影响了我们的研究论文水平，这是我们应该注意的。今后，我国的研究论文更应该在一定数量的基础上，要特别关注质量，特别注重原创性和具有实际应用前景与技术方法的研究。

现将今年scienceWATCH的“Top20”列表摘录如下，供大家参考。

1. 心肌细胞的再生与复制

既往认为成熟心肌细胞是不能复制和再生 的，现在证明不仅心脏内含有心脏干细胞，而且人的成熟心肌细胞可以自身重建(Reneval)，进行分裂和自我复制 (Science 324:98, 2009, NJEM316:86, 2009)。此外，应用LSL转录因子，还可使心内非心肌细胞(Progenitor),分化成心肌细胞和不同类型的心肌细胞和心肌组织，包括起搏细胞、传导系统、冠状血管等(Nature 460:113, 2009; Science 322:1494, 2009)。这不仅具有重要的理论意义，而且亦为心血管病的修复防治奠定了基础。

此外，美国Bruneau B等还发现了两种促进心肌细胞分化和增殖的转录因子—GATA4和TBX5，它们不仅可以促进心肌细胞的分裂和增殖，还可以促进非心肌细胞转化为心肌细胞。而BAF60c心肌特异蛋白可以调控GATA4和TBX5。它们是心肌分化和增殖的关键因子。对心肌细胞重新编程具有重要意义(Nature 2009-5)。

【参见特别报道：干细胞研究的新阶段(413),干细胞研究十年(400)，心脏干细胞(113)】

2. MicroRNA与心血管疾病

近年来MicroRNA一直是医学生物学研究的明星分子。它作为一类小分子基因转录和表达的调节者，几乎参与了人体一切生命活动的调节和所有疾病的发病过程。心血管系统亦不例外，它可以调控心血管细胞生成、发育、分裂、增殖、凋亡、代谢、再生、可塑性、表型变化、损伤修复等心血管生理和病理过程。它不仅是迄今为止最重要的心血管调控分子，而且亦是心血管疾病发病和早期诊断的标记分子和心血管疾病防治与新药发现的靶分子。应用RNAi和SiRNA可以防治多种心血管疾病，是心血管分子转化医学的一个集中代表(Science 329:1710, 2009; JCI 119:2526, 2009; Nature 460:705, 2009; Circulation 119:1263,2009; Circulation Res 105:156, 2009; Physiol Genome 38:113, 2009; Hypertension 54:1189, 2009等等)。

【参见特别报道：microRNA 2009(427), RNA新世界(400), microRNA与心血管疾病(372)等】

3. 心血管疾病的基因组研究

2009年是应用全基因组扫描和SNP技术研究心血管疾病最为丰富的一年。包括高血压(Nature Genetics 41:666, 2009; 41:677, 2009)、脑卒中(NEJM 360:1718, 2009)、心房纤颤(Nature Genetics 2009-7-15)、冠心病和心肌梗塞(Nature Genetics 41:334, 2009)、心绞痛与隐性冠心病(Plos Genetics,2009年1月)、心脏结构功能相关的基因变异(JAMA 203:168 2009)等等，获得了一系列与心血管病密切相关的基因和遗传高危区段。此外，还发现了一些特异性与心血管疾病相关基因，如Phosdicin与应激性高血压相关(JCI, 2009-11), NO合成酶基因(NOSIAP)突变可诱发猝死(Circulation 2009-10)，Nexilin基因突变可以破坏肌纤维(Z线)稳定性，引起心力衰竭(Nature Medicine 15:1281, 2009)，ZFHX3 基因突变可诱发房颤(Nature Genetics 2009-7-15)等等。

此外，心血管药物基因组研究上，亦取得了很大成绩，它可以指导个体化的治疗(Nature Review / Cardiology 2009-10)。

【参见特别报道：全基因组关联研究(403)，心血管基因组(330)】

4. 棕色脂肪与胆固醇调控

一般认为体内有所谓“白色”和“棕色”两种脂肪，前者可促进脂肪储存、抑制脂肪分解，可引起肥胖，被称为“坏”脂肪；而后者可以促进糖元分解，促进能量的消耗和利用，称为“好”脂肪。体内有一系列分子可以调控“白色”脂肪转化为“棕色”脂肪（如BMP7、PRDM16等）（NEJM，361:415,2009; NEJM, 361:1123, 2009；Gene & Development 23:788, 2009）它们在体内能量代谢、转运、肥胖和心血管病的发病中可能具有重要作用，而被Times评为今年十大进展之一。

此外，欧洲分子生物学实验室，应用全基因组扫描和RNAi技术还确定20个胆固醇调控基因，包括胆固醇吸收、转运、代谢、贮存等，在体内胆固醇平衡调节中起着重要作用。这些基因变异和失调可诱发心血管疾病(Cell Metab,10:63. 2009)。另外，还确定NPCI或NPC2是两个胆固醇重要的转运基因(Cell, 137:1213, 2009)。

在动脉粥样硬化的研究方面，最近还发现TLR-2(Toll-like receptor-2)是动脉硬化发生的一个关键分子，它可以促进血管炎症损伤和斑块形成。抑制TLR-2的作用，可以明显抑制血管炎症损伤，防治心脑血管病(Circulation 2009-11-30)。

【参见特别报道：脂肪组织(339)，生物活性脂(353)、TLR(386)、棕色脂肪(Brown Adipose)等】

5. 干细胞治疗心脏病

由于美国对干细胞研究的解禁和iPS多能干细胞研究进展，今年是干细胞治疗心血管病最为活跃的一年，亦是最为规范的一年，现在已开始在人体应用(Cell 5:364, 2009; Mayo Clinic proc 84:876, 2009; Curr Mol Med 9:287, 2009; Cell Stem Cell 5:364, 2009; Translation Res 2009-7)。如Mayo Clin应用iPS修复心肌梗塞患者(Circulation 2009-7)，Leiden大学应用自体骨髓细胞治疗心绞痛(JAMA 2009-6)，干细胞治疗急性心肌梗塞(Transla.Res 155:10, 2010)，干细胞治疗脑卒中(Stroke 40:510, 2009)，冠状动脉内注入干细胞治疗心肌梗塞患者(Heart 95:1145, 2009)，注入骨髓的系膜干细胞修复人的心肌损伤(JACC 54:2277， 2009)，注入多能干细胞可与心肌组织整合、改善心脏功能(PNAS 2009-10)等等。

特别应该提出的是，由于心脏具有自身干细胞和重建功能，应用一些生长因子，诱导心肌细胞重建成为心血管疾病治疗的一个新方向，并取得了初步成果。如UCSF应用骨髓细胞的提取物，证明可以促进心肌再生，减少心肌损伤和疤痕形成(J.Mol. Therap 2009-7)。波士顿儿童医院应用一种神经调蛋白(Neurgulin I)注入受损心肌可以使心肌细胞再生，修复受损心肌，改善心功能(Cell 2009-8)。英国Ontaoio大学应用人干细胞因子代替干细胞亦可促进心肌梗塞的修复(Circulation 100:1065. 2009) 等。

【参见特别报道：干细胞研究的新阶段(413)，干细胞研究十年(400)、再生医学(347)】

6. 急性心肌梗塞的早期预测

急性心肌梗塞的早期预测一直是心梗防治的关键。目前应用的心肌钙蛋白I和Ｔ、ANF和CK等既不灵敏亦不特异，一般要在心梗出现后3小时才出现阳性反应。最近哈佛大学开发出一种更为灵敏的Troponin I的检测方法，可以更灵敏、更特异、更早期检测出早期心梗。其特异性和灵敏度都在90％以上，诊断率可高达97.7%(NEJM 361:868. 2009； NEJM 361:913. 2009)。此外，Netherland大学 Daemen M等还从人的动脉粥样硬化斑块中提取出一种DNA，制备出特异性DNA抗体，可用于动脉硬化和心梗早期检测，其特异性可达100％???????测到Troponin阴性的早期心梗患者(JCI 118:2979. 2009)。欧洲心血管学会，还应用一种加压素C末端肽—Copeptin，可以更灵敏预测和诊断早期心梗(Med New Today. 2009-9-2)。此外，加拿大Michaet医院综合ANF、Troponin和临床特征开发出一套心梗的组合早期预测和诊断模型，可以更准确的进行预测和早期诊断(JACC 2009-10).

绝大多数心血管病和脑卒中都有血管内皮损伤，检测内皮功能是预测和诊断心脑血管病的一种重要指标。但是，长期缺乏一种体外、无损、简便、易行的检测血管内皮功能的方法。Mayo Clin的LermanA 等开发出一种称为Endo-PAT(Endothelial puls amplitue Test) 指尖测定内皮细胞功能的方法。通过8年的研究证明，它可以在体外检测血管内皮细胞的功能、预测和诊断心脑血管病(J.Pediatr 154:901 2009; Heart 95:1525 2009)。此外，还寻找到一些新的脑卒中marker(Strock 40:77 2009; Strock 40:e380 2009)。

应用系统生物学和计算生物学的方法还发现了一系列心血管病的新marker(Brief Bioinformatcis. 10:367, 2009;)。

【参见特别报道：心血管的Biomarker(332)，生物标记物(267)】

7. 心脑血管病的预防

阿司匹林作为一种血小板凝集抑制剂，广泛和长期地应用于心脑血管病的预防。但是，国际防栓协会通过十多万人的长期调查发现，应用阿司匹林预防心脑血管病与未使用者比较、中风的死亡率两者并无明显差别，且应用阿司匹林还易引起出血倾向，弊大于利(Lancet 373:1849. 2009； JAMA 2009-11)。此外，应用MRI对1000多例服用阿司匹林的老年人进行调查亦发现易引起脑微小血管出血(Arch Neurol 66:714. 2009)。因此，应与慎用和进一步研究。

Omega 3 脂肪酸可预防高脂血症和心脑血管病。最近Louisianol 开发出一种浓缩Omega 3的新药—Loveza。其DHA和EPA不饱和脂肪酸含量较鱼油胶囊高3－4倍。经4000人调查证明可以预防高脂血症和冠心病(JACC 54:585. 2009; JAMA 302:1651. 2009; Drug 69:1077. 2009).

抗凝剂在防治房颤和脑卒中占有十分重要地位，既往多用Warfarin，但易引起出血。最近开发出一种新型抗凝剂—Dabigatrin，它是一种Xa因子的抑制剂，通过18000人的临床应用证明，它比Warfarin更安全、有效、可口服。可防治房颤、脑卒中和各种静脉血栓(NEJM 2009-12-10)。

特别惊奇的是美国Keth Jone等报告，应用辣椒素(Capsaicin)涂擦在腹部皮肤证明可以激活感觉神经－心脏的“Pro-Surviva”途径，可以保护心脏，降低心脏发作程度和冠脉阻塞的死亡(Circulation 2009-9-14)。此外，还有人报告蔬菜中谷氨酸可降低心脏猝死的风险(Circulation 2009-7-6)。妇女喝咖啡可以减少中风的风险(Circulation 2009-3)。

【参见特别报道：心血管病的预防(324)、脑卒中的预防(Stroke Prevention)】

8. 心血管病基因治疗的再现

基因治疗自1990年出现以来，曾盛极一时，但2000年以后，由于基因转移技术的限制和安全性，出现致癌风险和死亡病例，曾跌入冷宫。近年来由于安全、高效、特异、简捷，可控基因转移技术的发展和心血管病相关基因的研究，心血管病的基因治疗又再现阳光(Science 326:805. 2009; Circulation Res 102:1458; 105:742. 2009)。

在心血管系统出现了一系列新的基因转移方法(Human Gene Therapy 2009-11-30)，如心脏特异性AAV(Circulation 119:89. 2009)、Minicircles(MC)的基因转移(Circulation 120:S230. 2009)，超声波和电转移技术(JACC 54:1735. 2009; Gene Therapy 2009-12-30)，以及可控性基因转移技术(Circulation 119:845. 120:1222. 2009; Circulation Res 104:679. 2009)等。

在心血管病基因治疗方面亦展现了许多有价值的报告，如应用抗氧化基因治疗心梗、高血压、再狭窄和动脉硬化(Circulation 117:2142. 2009)，应用血管生成基因治疗人的缺血性心脏病(Circulation Res 105:724. 2009; Gene Therapy 16:629. 2009)，应用ACE-2基因治疗肺动脉高压和严重心肌纤维化(Hypertension 53:694; 54:369. 2009)，应用钠通道基因(sKM1)治疗室性心律失常(Circulation 119:19. 2009), 应用NOS基因改善缺血性再灌损伤(Circulation 120:122. 2009)?Ｎ夜�南京医学院应用Integerin Linked激酶治疗心梗，亦取得了良好实验效果(Circulation 120:764. 2009)等等。

在心血管病基因治疗方面有二个新的亮点：一是基因修饰的干细胞治疗心血管病，它将干细胞和基因治疗有机结合起来具有重大发展潜力(Circulation 120:876; 120:2077; 120:S247. 2009; Circulation Res 102:1471. 2009; J. Cell. Physiol 222:278. 2010)。二是microRNA和RNAi的应用(Circulation 119:1241. 2009; Circulation 103:919. 2009)等。

必须指出，这些进展主要还是在实验室完成的，临床应用还应十分谨慎。

【参见特别报道：基因治疗现状和展望(234)，基因治疗(166)、RNAi治疗(233)】

9. 心血管病的康复治疗

心脑血管病是人类死亡的最主要原因。心血管病治疗不仅是疾病发作的即刻救护和治疗。最近大规模临床调查证明，无论在任何临床背景下，在心脏发作、搭桥术后、心衰、心梗治疗以后，进行适当的运动、生活辅导、降低体重和胆固醇，减少应激，合理膳食等康复治疗是十分必须和有效的。它不仅可以防止复发，提高生活质量，而且可以明显的延长患者的生命(Heart 95:1897. 2009; JACC 54:25; 54:515. 2009; JAMA 301:1439. 2009; Strok 40:2251. 2009; 40:e89. 2009)。为此，世界上还制定了心脑血管病康复治疗的指南(Circulation 120:1296. 2009; 120:e100. 2009; JACC 54:1364. 2009)。现在还研究出许多新的康复治疗的方法和措施，??听音乐等(Cieculation 119:3171. 2009)。我们必须克服重治疗，轻康复的倾向，加强康复治疗的研究。

【参见特别报道：心脑血管病的康复治疗(395)】

10. 我国心脑血管病的研究成果

今年我国心脑血管病的研究亦取得了可喜的成果。其中以中国医学科学院顾东风领导的中国人吸烟引起心血管病的死亡率的调查（ENJM 630:150. 2009）、高血压危险因子和死亡率的分析(Lancet 374:1765. 2009)最为突出。此外，还有中国心脏猝死发病率(JACC 54:1101. 2009)、吸烟与代谢综合症(JACC 53:363. 2009)、炎症因子、脂肪因子与代谢综合症的关联分析(Circulation 119:2969. 2009)、中国脑卒中基因多态性分析(Stroke 2009-11; Circulation 120:221. 2009)等调查分析亦具有重要价值。

在基础研究方面，北京大学陈和平领衔的细胞钙闪烁的发现和研究亦极具创新性(Nature 457:901. 2009)。此外，北京大学心血管所和分子医学所作的Epoxidehydrolase在心肌肥厚中的作用(PNAS 106:564. 2009)、肾上腺能信号与心脏L-Ca通道(PNAS 2009-10)、ADMT-7介导血管内膜增生(Circulation Res 104:688. 2009)、软骨寡聚蛋白(COMP)对VSMC表型的影响(Circulation Res 2009-12-7)、Adiponectin受体的抗炎作用(ATVB 29:67. 2009)、内源性H2S与动脉粥样硬化(ATVB 29:173. 2009)、调节性T细胞与动脉硬化(Cardiovascular Res 84:155. 2009)、CaMKII的心肌保护作用(Circulation Res 2009-11)、Rad调节心肌兴奋－收缩耦联反应(Circulation Res 2009-11)、HCY通过adipokin促进VSMC增殖(AM.J. Physiol 2009-12)等在心血管病发病机理和分子生物学研究方面都做了许多有价值的工作。此外，中国医学科学院阜外医院、山东大学等关于脑卒中、VGEF受体突变和多态性分析(Stroke 40:2720; 40:2937. 2009)、武汉同济大学关于HSP60与冠心病危险因素的研究(Circulation 118:2687. 2009)、中科院关于端粒酶与高血压的研究(Hypertensin 53:590. 2009)。山东大学心血管所关于斑块稳定性、破裂机制和动物模型的系列研究，以及中药(Tongxinluo)增加斑块稳定作用(Heart 95:393 2009; Am.J. physiol 2009-5; 2009-12)等，也都具有重要意义。

在microRNA研究方面：北京大学心血管所在建立了microRNA与疾病相关数据库 - HMDD(PLoS ONE 3(10): e3420.)以后，又建立了TransmiR - microRNA调节数据库(Nucleic acid Res 2010-1)，最近还开发了从host基因中预测miRNA(Plos One 4:4421, 2009)和重组率(BBRC 379:702, 2009)的新方法，它们可作为microRNA研究的一个新平台和通用工具。此外，北京大学还发现MiR-23a可调节心肌肥厚(PNAS 105:535. 2009)、南京大学亦证明miR133可以促进肌原细胞的分化(JBC 284:536. 2009)。哈医大更进一步发展了制备反义microRNA的方法，为microRNA的研究和治疗提供了一个新工具(Nucleic acid Res, 2009-2)。他们还提出microRNA-1可作为急性心肌梗塞的分子标记(BBRC 2009-11)。这些工作，提示我国在microRNA研究领域，正在迈向世界一流水平。

在临床研究方面：上海复旦大学证实肥大细胞在病毒性心肌炎发病中具有重要作用(Circulation Res 105:535. 2009)。血管内支架在血管外科中的应用(Circulation 119:735. 2009)等，他们还应用Simvastain和骨髓干细胞治疗实验性心梗(ATVB 2009-12)。阜外医院还比较和总结了药物涂层支架和PICA治疗多支冠脉梗塞的经验(Circulation 119:2040. 2009)，都是我国在心血管病临床研究中的突出成果。在心血管病的基因治疗方面亦已开始复甦，如中科院证明用胶元介导VEGF基因可以改善心肌梗塞(Circulation 119:1776. 2009)。协和医大应用Paraoxnas基因转移证明可以抑制动脉粥样硬化斑块的形成促进斑块的稳定(Circulation 104:1160. 2009)。山东大学应用沉默Toll like受体的方法，可以增加动脉粥样硬化斑块的稳定性(Hum Gene Therapy 20:739. 2009)等。

这些工作说明，虽然我国心血管基础和临床研究在数量、质量、原创性、实际应用上与世界先进水平还有不少差距。但是，我们正在紧紧跟上世界的步伐。并且有所发现，有所发明，有所创造。

【参见特别报道：国内生物医学最新进展(394)，全国医学生物优秀论文选(378)，科学研究在北医(414)等】

以上资料是CMBI依据一年来的文献记录汇编和总结的，多有疏漏和错误，仅供大家参考，并请提出宝贵意见，以便修改。更多的文献资料请用关键词(CV-)在CMBI中查询。

12月18日，美国《科学》杂志刊登文章，评选出2009年的十大科学突破 (Breakthrough of the Year 2009)，其中与生物医学相关有两项，包括：雷帕霉素延长小鼠的寿命、基因治疗进展等。同时，他们也提出了几个来年值得关注的研究领域，包括：多能干细胞、外显子测序、生物化学战胜癌症等。

从2002年开始，microRNA和RNAi一直是每年医学生物学的明星分子。今年由于microRNA抑制肝癌(Cell 137:1006, 2009)和口服RNAi抑制炎症(Nature 458：1108， 2009)又被Nature Medicine评选为今年的明星分子。它们作为一类小分子的基因转录、表达的调节者，几乎参与了人体一切重要的生命活动的调节和所有疾病的发病过程。特别是最近两年，microRNA已经从基础研究迅速转化至临床研究，成为转化医学研究的一个杰出范例。它不仅在肿瘤、心血管、免疫、炎症、感染、退行性等疾病中占有十分用药的地位，成为这些疾病发病和筛查的标记分子；二期还可以作为新药发现、防治疑难重症的靶分子。并以取得十分可喜的进展。最近一期Nature(Dec.11)和Science(Dec.4)特别聚焦作了这方面的介绍。CMBI摘录了这些文献，供大家参考。有关microRNA进展可见特别报道409、390、372、327和318期。更多文献，请用关键词(mircoRNA)通过CMBI文献查询

最近Nature Medicine (Volume 14, issue 12)杂志评选了2009年十大突出进展(2009 in Review)，包括免疫抑制剂、热量摄入与长寿、HIV疫苗、抗结核药、T细胞免疫、microRNA肿瘤治疗、丙型肝炎、Prions与老年痴呆、心脏细胞的再生、Leptin与骨形成、RNAi治疗等等。此外，今年还发现和开发成功了Olaparib (BSI-201)、Rasagiline、Benlysta、Copaxone等一系列新药物。

美国临床肿瘤学会公布了2009年临床肿瘤学的研究进展，包括血液淋巴肿瘤、乳腺癌、消化系统肿瘤、生殖系统肿瘤、头颈部肿瘤、肺癌、黑色素瘤、神经系统肿瘤的治疗、预防、筛查和美国FDA批准抗肿瘤新药物，以及肿瘤的发病、死亡的统计学资料。

美国《科学家》杂志挑选2009年十项医学生物学的新技术、新发明，包括蛋白诱导多能干细胞、病原体快速检测、细胞的光敏检测技术、可量化的照相机、基因敲除的新方法、全功能显微镜、基因组系列捕获器、细胞代谢分析仪、蛋白表达新系统、三维细胞培养仪等等。

12月8日《时代周刊》评出2009年度十大医学突破，包括：乳房X光检查新指南、艾滋病疫苗、美国解除干细胞研究限制、H1N1疫苗、干细胞技术培育老鼠、前列腺癌筛查、自闭症进展、骨质疏松症新药、老年痴呆新基因、褐色脂肪等等。

美国《预防》杂志刊登文章，对2009年的常见疾病治疗的研究突破进行了总结，包括：运动与癌症、新型抗凝药、HIV抗体、心血管疾病预防、脑卒中的预测(Endo-PAT)、老年痴呆的检测、新疫苗、PARP抑制剂、黑色素瘤的疫苗等等。

        正常细胞在遗传因素和环境因素作用下，产生不死性、侵润性、并失去接触抑制性，而成为可以无限增殖的肿瘤细胞。它与正常细胞不同，具有自身生物学特性。最近一期Cell杂志（11月25日），刊出癌生物学一些重要的研究进展，包括信号传递、RNAi、NF-kB、双基因敲除癌症小鼠模型和intravital染色等，展示了细胞信号传递在癌发生中的重要意义。此外，CA Cancer J Clin 今年四月还总结了通过信号传递所筛选出的一批新的抗癌制剂（见插图）。这些对癌症的研究和防治都可能具有重要作用。

        CMBI已收集了近18000篇关于肿瘤的综述性文献，编著了癌症研究的现在和未来（396）、肿瘤的系统生物学（402）、miRNA与肿瘤（327）、肿瘤的细胞生物学（295）、肿瘤干细胞（266）和肿瘤与微环境（373）等近50多个特别报导。更多文献，请用关键词(ca-)通过CMBI文献查询

        正常细胞在遗传因素和环境因素作用下，产生不死性、侵润性、并失去接触抑制性，而成为可?晕尴拊鲋车闹琢鱿赴�。它与正常细胞不同，具有自身生物学特性。最近一期Cell杂志（11月25日），刊出癌生物学一些重要的研究进展，包括信号传递、RNAi、NF-kB、双基因敲除癌症小鼠模型和intravital染色等，展示了细胞信号传递在癌发生中的重要意义。此外，CA Cancer J Clin 今年四月还总结了通过信号传递所筛选出的一批新的抗癌制剂（见插图）。这些对癌症的研究和防治都可能具有重要作用。

        CMBI已收集了近18000篇关于肿瘤的综述性文献，编著了癌症研究的现在和未来（396）、肿瘤的系统生物学（402）、miRNA与肿瘤（327）、肿瘤的细胞生物学（295）、肿瘤???细胞（266）和肿瘤与微环境（373）等近50多个特别报导。更多文献，请用关键词(ca-)通过CMBI文献查询

        Hedgehog(Hh)是1980年从果蝇体内分离的一种分节极性基因。其突变可使果蝇胚胎发育成毛团状，酷似刺猬，故而得名。它在其他生物和哺乳动物亦广泛存在，是一种高度保守的基因。

        哺乳动物Hh有SHh、IHh和DHh三个同源基因，其编码蛋白质都含有Hh-N和Hh-C两个结构域。前者是一种分泌型糖蛋白，具有信号传递活性，后者具有蛋白质水解酶和胆固醇转移酶功能。Hh可以通过ptc和Smo两种受体发挥信号传递作用，在细胞分化、胚胎发育、器官形成、损伤修复和肿瘤发生中都有重要生理和病理意义，是近年来颇受关注的一个细胞传递分子。

        为此CMBI搜集了一些Hedgehog信号通路相关的文献，供大家参考。更多文献，请用相关关键词通过CMBI文献查询

        系统生物学和医学是研究生物和医学系统所有组分和元件，包括分子、基因、蛋白、细胞、组织、器官等各种要素的构成、相互关系、结构功能、生理病理、复杂体系的大科学。它是无数实验数据、临床实践、信息资源的分析和整合，它不仅可以描述和预测生物结构、功能、表型、行为、作用途径、网络模型和整个生命活动的路线图；而且可以模拟疾病发生、发展的过程，指导临床诊断、预防和治疗、发展和设计新的药物。它是当今医学生物学发展的一个重要方向，被誉为21世纪的医学和生物学。

        系统生物学和系统医学的研究离不开数据和信息，离不开分析和整合。必须创建和依靠计算机工具、算法、软件和建模技术。没有计算机技术和数学分析，系统生物学和医学将寸步难行，它们是系统生物医学的关键和瓶颈。因此系统生物学和医学，亦可简称为计算机生物医学或数学生物医学。

        从60年代“系统论”的提出，系统生物学和医???已经有近50年的历史。在其间，尽管人们不断强调和呼吁“系统”的重要性。但除了90年代生物信息技术的发展，有力推动了分子生物学的进展以外，在其他方面，虽有不少建树，但成果不多。其原因主要有以下四方面：

        一是生物医学的数据，数量大而复杂；

        二是数据缺乏规范和标准；

        三是数据具有空间和时间的变量，难以定量；

        四是生物医学数据的非线性，缺乏有效的计算和分析工具。

        最根本的原因是我们至今还缺乏各种有效的应对不同生物医学条件下的搜集、储存、挖掘、分析、整合、模拟数据的软件、工具、算法和技术。因此，创建和开拓系统生物学和医学的工具、软件、算法和技术是关键中的关键。这些工具大体上可以分为数据挖掘、结构分析、功能分析、模型构建、可视化等几大类。

        CMBI搜集了近两年系统生物学和医学相关的新工具、软件、算法和技术的文献，供大家参考。更多系统医学生物学研究的软件和工具相关的文献请用相关关键词通过CMBI文献查询。

        p53的研究已经有30年历史。这30年p53从一种肿瘤病毒蛋白，发展为一个庞大的基因家族；从一种抑癌基因，发展到几十种抑癌基因群体；从一条单一细胞通路，发展成多种细胞信号网络；从一种促细胞凋亡的功能，发展出生长、生殖、发育、代谢、增殖、转移、免疫、转录、调控、干细胞等无数功能；从与肿瘤相关，发展与心血管、代谢、遗传、神经、免疫、老化等多学科、多疾病相关。

        p53的相关家族越来越多，通路越来越复杂，功能越来越广泛，研究越来越深入。它是人体的基因卫士和细胞卫士，它还会不断深入和复杂下去。人们期望，今后的30年，它能转化为防治人类疾病的真正和实际的卫士。

        CMBI搜集了近800篇关于p53的文献综述，并曾做过p53相关的特别报道

（一）

        转化医学（Translational Medicine）或称为转化研究（Translational Research）的概念，是在2003年由美国EA. Zerhouni在NIH路线图计划（NIH Roadmap）中提出的，它的核心是要将医学生物学基础研究成果迅速有效的转化为可在临床实际应用的理论、技术、方法和药物，它要在实验室到病房（Bench To Bedside, 简称B2B）之间架起一条快速通道。转化医学，从基础到临床，不是单向的，亦不是封闭的；而是双向的，开放的；即实验室研究的成果，迅速有效的应用与临床实际；临床上出现的问题，又能及时反馈到实验室，进行更深入的研究，它是一个不断循环向上的永无止境的研究过程。这不仅是NIH的Roadmap，亦是医学发展的Roadmap，它是医学研究和发展的必由之路，它应该成为现代和未来医学研究的主要模式和康荘大道。现在，美国已经在38所大学建立了转化医学研究中心，在2012年以前将会达到60个以上。每年仅NIH资助转化医学研究经费就达5亿美元；英国亦已投入4.5英镑用于转化医学研究。欧洲共同体为此计划投入60亿欧元。今年美国奥巴马政府更加大了转化医学的投入，企业和药厂投入就更大。为了促进转化医学的发展，世界上各主要的核心期刊都开辟了转化医学专栏，同时还组建了Science Translational Medicine, J.Translational Medicine 和Translational Research 三本国际性专业杂志（可惜我们学校一本也没有）。最近几年，有关转化医学的论文已近六万五千余篇。转化医学越来越受到世界的关注，已经成为世界医学研究的一个新的起步点和着力点。我们必须迎头赶上！

（二）

        转化医学的实质是理论与实际相结合，是基础与临床的整合，是分子、细胞、结构、?δ堋⒈硇汀⒎⒉』�理、生理病理、环境遗传、预警诊断、预防治疗、医学信息�?b>系统分析；是多学科、多层次、多靶点，微观与宏观、静态与动态、结构与功能、生理与病理、预防与治疗、人文与科学的交叉融合。它是一次伟大的医学革命。它不仅涉及到基础和临床各个专一学科改革，更有关于现在和未来医学人才培养。目前医学院校人才培养的模式，将基础和临床人为地隔离起来，教基础不知临床，学临床忘了基础。现在学制越来越长，学历越来越高，实习越来越少，离病人越来越远，实践能力越来越差。“理论一大套，看病全乱套”。这种理论脱离实际的医学教育，它既不能适应医学改革的需要，更不能适应未来医学的发展。这几年，我们基础医学研究的论文成千上万，但成果很少。可以转化，和实际转化的成果更是寥寥无几；这几年，临床应用的仪器、设备、技术、方法、药物，可谓繁花似锦，但出自我们学校，我们国家的又有几项！ 许多有价值的“理论”、“观点”仅仅停留在故纸堆里，许多“专利”被束之高阁，这种理论脱离医学研究、教育的模式必须彻底改革。基础科学必须与临床医学结合，才有生命力；基础医学必须为临床服务，才更有前途。医学院校必须培养既会研究又能看病，有转化理念和能力的基础与临床结合的人才！转化医学，基础临床相结??是医学教育改革的方向也是实施医教改革的平台和途径；医教改革，亦会为转化医学提供全新的医学人才，可以促进和保证转化医学的发展。它们是相辅相成的，相互促进的，不可或缺的

（三）

        医学要发展，教育要改革，我们就必须构筑转化医学研究、实践和人才培养的平台和基地。为此，建议：
        （1）仿效NIH（http://nihroadmap.nih.gov），组织动员专家和全院师生，讨论和制定我国和我校的医学发展和教育的路线图计划。
                着重讨论如下几个问题并组织实施：
                ① 什麽是当今科学的挑战？
                ② 什麽是医学发展和教育的主要障碍？
                ③ 怎样克服这些障碍？
                ④ 什麽是我们学校和各院所、科室的责任？
                        我们应该做什麽？
                        我们能做什麽？
                        我们不能做什麽？
                        我们应该怎样去做？
                        我们能不能做到？
                        我们现在应该做什麽？......
                每1－2年检查、总结、修改一次。
        （2）在医学院校迅速组建转化医学的院（系、所）或中心。强化和推动基础与临床相结合，医教研一体化的运行体制和模式，进行改革和试点，发挥组织、协调示范和先锋作用?Ｄ壳?上海复旦大学、交通大学、清华大学、中南等知名大学和科学院所都组成了转化医学的中心。我们应该迎头赶上?br/>         （3）加强临床教学医院各专业学科的基础研究的建设，提高临床医院基础研究的意识、水平和能力。选择一???优势和特式学科，组建专业转化医学的学科试点和研究。在条件成熟时，构建研究型的公益医院、科室或课题（如NIH临床医院）实行志愿就诊，免费诊疗。进行重大理论、技术、方法和药物转化医学的试点和研究。
        （4）以课题和学科为中心，鼓励和要求基础研究人员和临床医生进行双向交叉，相互兼职、定期交流，联合查房，共同研究和统一教学。并建立相应的评级、考核和奖励制度。组织申报转化医学研究的项目、课题和机构。条件成熟时成立转化医学的新学科，改造单一的基础或临床的旧学科。
        （5）总结基础临床相结合的教改经验和教训。组织和编写以器官和疾病为中心的教材、教案和教学计划。积极组织教学试点和研究。丰富和深化PBL的教学模式，由点至面，逐步建立起转化医学的教学体系。变以“学院”和“课堂”为中心为以“医院”和“病人”为中心的教学新模式。进行多课题、多学科、多途径、多层次的教学试点与实践。
        （6）建立新的医学研究、临床实践、教学改革和人才选拔的评价标准和制度。把转化成果和实际应用放在重要的地位。不以单一SCI论文为标准。对重点实验室、课题和院系应提出转化医学成果的明确要求。制定和实行临床和研究成果的转化奖励计划：学校设立奖金，从国家、社会募集资金，重奖在转化医学和医学改革中做出突出成绩的个人和集体。其内容可参考美国NIH www.Ctsaweb.org。
        （7）设立转化医学研究和教改基金。大幅度增加基础临床相结合的经费。设立新技术、新方法、新药物和临床实际应用的专项基金。鼓励小发明，新创造和诊断防治技术的改革和创新。疏理学校的专利申请，力促专利和研究成果的开发和应用。
        （8）与产业、药厂合作共建。转化医学的发展离不开产业和药厂。应选择有科研实力的国内外企业和药厂参与转化医学的前期、中期研究和后期的开发。企业和药厂也可作为学生的见习、实习和勤工俭学的基地。在条件成熟时，可以组建学校附属的工厂和新技术、新药物研发和转化基地。

        转化医学、医学改革任重道远，意义重大。我们学校应该有所作为，有所创新，有所贡献。这是创造世界一流大学所必须的。

        这里我们收集了一些“转化医学”的论文，供参考。有关医教改革的论文，可见349、394、388、379、364等特别报导，更多的内容可用“ME”关键词在CMBI中查询。

（一）

        由于干细胞是一种具有自我复制和分化潜能的细胞，它可以分化成体内任何种类的体细胞，可以修复组织器官损伤，治疗几乎所有的疑难顽症，造福人类，并具有巨大的市场价值。因此，它是21世纪生命科学中最前沿最有价值的研究领域，成为世界各国竞相研究和开发的最大热点和焦点。但是，干细胞又有着极大伦理和道德问题。在临床应用上又有着致癌、免疫、感染和引起异常疾病的风险。所以在2001年美国布什执政时期，发布了干细胞研究的“禁令”，限制了研究和资助范围。但是，科学的发展是“禁”不住的，创新的精神是难以限制的。相反，却促进了干细胞的研究和发展。就在这禁令期间，干细胞的研究又取得了很多新进展，发展了细胞重组技术，诱导成功了多能干细胞（iPs），它可以替代和绕过胚胎，诱导自身成熟体细胞成为具有高度分化潜能的多能干细胞，可以避开一些伦理、道德、排异障碍。但是，在细胞重组时，必须应用病毒载体和导入4种外源基因才能重组成iPs，这又增加了致癌、致畸的风险。最近，又成功发展了非病毒载体的转导技术，无外源DNA和基因的重组技术，获得了非病毒无外源基因的多能干细胞（iPs）。极大地减少了致癌、致畸、排异的风险。为干细胞临床应用奠定理论和重大技术基础。在禁令期间，法国和美国应用干细胞成功地制备出人工气管，治愈了呼吸衰竭；英国和德国应用干细胞成功治疗了黄斑退行性病，使老年失明重见光明。同时在动物实验中，应用干细胞治疗老年痴呆、帕金森病、肌肉萎缩、糖尿病、脑卒中、心力衰竭等亦都取得十分诱人的成果。再加上，近半个世纪以来，利用造血干细胞和骨髓移植治疗再障、白血病和一些癌症的成功经验，这些都为干细胞临床应用铺垫了基础。实践是检验真理的唯一标准，亦是推动科学发展的原动力，社会的需求和创新是任何禁令和限制所阻挡不住的。现在，干细胞研究迎来了一个全新的发展时期，一个Step to the Clinic的时期。

（二）

        解禁了，并不是毫无禁区，撤限了并非毫无限制。干细胞的生殖克隆仍然存在着严重的伦理和道德的风险。干细胞的导入仍然还有致癌、致畸、排异和感染风险，干细胞临床应用还有许多理论和技术问题急待解决。生命所系，责任重大，我们必须更加科学规范和严格管理。在市场和名利的诱惑中更需要诚信、良心、科学、合作和责任。最近发生在美国Minnesota大学干细胞中心主任的“造假”事件是应该警惕和防止的。她在Nature、Blood、AJP的论文都正在接受审查。临床应用要安全第一。今年1月美国正式批准的干细胞治疗骨髓损伤的临床试验，因为在极个别患者出现小囊肿，尽管发生机率极低，亦没有增殖迹象，对生命亦不构成不利影响，这项试验还是暂停了。这种认真、负责的态度是我们应该鼓励和学习的。因此，干细胞的临床试验必须严格规程、严格审批、严格管理和严格监控。严格执行准入、申报、审批、登记、记录、管理和评价制度；干细胞的临床试验政策要公开、透明，要宣传教育，最大限度地尊重患者的知情权，了解问题和风险。干细胞的临床应用，必须要有科学严谨的计划、规范的章程、严格的对照、安全的试剂、可控的条件和可检测的marker和评价标准。干细胞的临床应用，都必须经过临床试验，严格申报和二级评审制度，必须严格监控和细致记录，实事求是的进行评价和总结。决不可一轰而上，放任自流，报喜不报忧，更要严惩弄虚作假者。只有这样，干细胞临床应用才能健康的发展。

（三）

        干细胞研究虽然取得极大进展，但是还有许多理论和技术问题急需解决。目前，我们对干细胞认识还很不深入，如干细胞自我复制机制、定向调控原理、复制和分化的相互关系、形成组织器官路径、损伤修复和再生的机理，移植干细胞的数量和功能，干细胞的成熟和变异、干细胞在体内的转归和命运，移植干细胞的标志、检测和追踪、异常干细胞的检测和纠正，在体干细胞、输入干细胞和成熟细胞的关系和相互转换机制等等基础理论问题还需深入研究。从干细胞到形成组织、器官的机理我们还很不了解。许多干细胞临床应用的前提条件和技术亦还没有解决。这些问题包括：干细胞大规模培养、鉴定和分离技术；分化和未分化细胞的分离和均一培养技术；高效安全简便易行转移技术；病态干细胞的捡出和矫正技术；移植干细胞致癌、致畸和免疫毒性等等。因此，我们虽然步入干细胞的临床试验的新时代，但是这仅仅是开始，还有许多深入细致的工作需要进行，还有漫长的路要走。我们决不可掉以轻心，盲目乐观，覆辙基因治疗的路。有关问题可见“干细胞研究十年”的专题报导。

（四）

        我国干细胞研究起步较早，由于独特地缘条件和人口优势，以及党和政府的重视和大力支持，我国干细胞亦取得???十分可喜的成就和进步。累积发表的相关论文逾千篇。特别在最近1－2年，我国科学家在干细胞研究上更有突出的表现，连续在Cell、Nature、Science和Stem Cell发表了有价值、高水平的论文，为世界干细胞研究做出了我们的贡献：成功地开发iPs新技术，使干细胞转化效率提高了100多倍，并降低了致癌风险；应用iPs技术从成年小鼠细胞分离出新的iPs系，并培育出成年小鼠，在世界上首次证明iPs的全能性等等。在临床应用方面，应用骨髓造血干细胞、脐带干细胞治疗再障、白血病、淋巴瘤、神经损伤、心功能不全亦有成千上万例的报告。国家早在2003年就制定了“干细胞研究指导原则”。但是，应该说我国干细胞研究的整体水平并不高。远远落后於美、英、日、韩、加等发达国家之后，位居世界第10位。在论文质量上，以引用率为准，英国为15.3，我国只有3.0。在临床应用上，我国在干细胞治疗的数量可称世界第一。但是，极?还娣丁３３Ｊ怯?法不依，有章不循，急功近利，互不团结，屡招世界媒体、杂志和学者的置疑和抨击。尽管这仅仅是少数人的作为，但在世界上造成极坏的影响，给患者亦造成安全的隐患。这是我国政府和科学家必须深刻反思和牢牢记取的沉重教训?br/>
        目前我国正在制定十二.五科学发展计划，干细胞的研究和应用必将列为国家研究重点。我们殷切呼吁我国的科学家和行政管理部门，一定吸取十一.五计划执行的教训：讲诚信、讲科学、讲团结、讲规范、讲政策、讲道德。真正落实科学发展观和以人为本的精神。这是最主要，也是最根本的。在学术上，我们更要特别注重技术创新，原始创新，规范操作，科学实践，实事求是，严格监管。由于干细胞具有极大的市场和经济效益，未来的竞争将会十分激烈，更体现原始创新和技术发明的重要。现在世界上涉及干细胞的专利、技术已有成千上万项。几乎涵盖了干细胞培养、分离、标记、鉴定、测量、试剂、转移、重组、筛选、应用和药物等各个方面。我们也必须要有自己的专利，自己的技术。我国干细胞的研究还必须坚持自主发展,以我为主的道路,依靠自身的基础、条件和国家人民的需求，发展自己的干细胞技术和治疗试验。制定和严格执行我国自己的实施规范和细则。决不能一轰而上，搞“大跃进”。必须脚踏实地，埋头工作，团结协作，实事求是，成熟一个，申报一个，严格审批，认真实施。同时更要加强干细胞的基础研究，基础临床密切结合，实现科学的、有诚信的产业化。我国的干细胞治疗才有前途、才有希望、才能真正为中国人民造福，为国家经济和社会建设服务。

        这里我们搜索了干细胞基础研究和临床应用最新进展的综述文献，供大家参考。此外，还有“干细胞研究十年”（400）、“MicroRNA与干细胞”（409）、“多能干细胞”（361）、“再生医学”（347）、肿瘤干细胞、心脏干细胞、神经干细胞等12个专题报导可供大家查询。更多更新的文献资料可用“SC-”关键词从CMBI文献查询中寻找，并可获得全文。

• 血管生长和发育：主要包括干细胞、祖细胞、血管生长和发育等；

• 血管内分泌：主要包括血管活性肽、生长因子、细胞因子、调节小分子、气体分子等；

• 血管的功能调节：主要包括受体、通道、喜好传递、网络和整合调节；

• 血管的“组”学研究：主要包括遗传分析、分子克隆、多态性分析、基因组、蛋白质组、代谢组、microRNAs、表观遗传学、转录和转录后调控、系统生物学；

• 血管的生成、再生、修复和重塑等；

• 血管炎症、免疫和代谢；

• 血管性疾病的危险因子、发病机理和生物标记等；

• 血管药理学：主要包括新药发现、药物基因组、药物转移、靶向治疗和个体化治疗等；

• 血管新技术的开发和应用：主要包括血管介入技术、纳米技术、成像技术、人造血管、血管移植、组织工程等。

• 基因是复杂的，而不是单一的。一种疾病所涉及?幕�因绝不是一种，而是多种，疾病的发生和发展是多种基因和功能的综合改变结果�?p/>
• 基因的变异是多样的，而不仅仅是单个核苷酸的改变。除了单核苷酸的改变，还有插入、移码、重复等；更有转录、修饰、翻译、表达、代谢、调节和功能的变化。

• 基因是基本的，但不是全部的。基因是分子生物学和遗传学的基础，在人生命活动和疾病发生中占有特殊地位，但不是全部的。基因还有其上游和下游，还有代谢和调节等等。除了基因以外，基因的上游和下游也在疾病的发生中起着十分重要的作用，甚至在一些条件下，起关键性作用。我们是基因论者，但不是唯基因论者。

• 基因的改变是动态的，而不是静止的。在疾病的发生和发展过程中，基因的改变，特别是表达、功能、代谢和条件的变化都是动态的，而不是静止不变的。一种疾病的关键基因，不是几个基因，是几十个，甚至包括成百上千个基因结构或功能的改变。不同疾病，不同个体，不同阶段，所涉及的基因的改变亦不同。预测一种疾病，可能不是几个基因和marker，而需要几十甚至几百个marker，才能确定。对疾病特别是复杂疾病，我们不能太简单，太机械了。

• 干细胞标记、分离、培养和分类；
• 核移植与治疗性克隆；
• 干细胞自我复制、分化和可塑性的基因、转录、RNA和生长因子调控；
• 干细胞微环境及其调节（Niches）；
• 细胞重组（Reprograming）和多能干细胞生成的技术和方法；
• 胚胎、细胞和组织的克隆和移植；
• 干细胞在疾病发生中的作用，特别是肿瘤干细胞的研究；
• 人工器官、组织工程和再生医学的进展；
• 干细胞初步临床试验和应用等等。

• 高通量干细胞分离、培养、筛选、纯化和鉴定的技术；
• 安全、高效、简便、经济产生多能干细胞的技术和方法；
• 干细胞自我复制、分化、分泌、代谢、移植、信号传递、Riches、功能调节及其网络控制；
• 干细胞定向、特异性分化的机理和技术支撑；
• 干细胞应用的潜在的命运和风险：致癌、致畸、退化、衰老、免疫与感染等；
• 从干细胞分化成成熟细胞、形成组织、器官和修复组织的过程，及其调控机理；
• 细胞重组（Reprograming）产生iPS的规律、机制和调控；
• 在体组织内潜在干细胞存在的意义和作用，及其定向转化的分子机理和方法；
• 在体内成熟体细胞原位重组成干细胞的可能性及其意义；
• 干细胞在肿瘤、退行性疾病、糖尿病、心血管疾病、遗传性疾病等疾病发病中的作用；
• 干细胞临床应用效果、风险、方法、条例和规范：包括疾病防治、组织工程、人工器官、计划生育、个体治疗等等；
• 伦理问题等。

• 建立了脐带和胚胎等组织的干细胞库；
• 从大鼠、猴和猪的体细胞诱导成多能干细胞；
• 应用间充质干细胞成功地生成了成骨成肌细胞，可以修复肌腱损伤；
• 从卵巢中分离出生殖干细胞，提出了卵母细胞的新来源；
• 神经干细胞的迁移和作用；
• 应用Real Time成像???检测功能性造血干细胞；
• 小肠干细胞自我复制的调节；
• 应用基因修饰的系膜干细胞改善心功能；
• Let7调节乳腺癌干细胞自我复制；
• 应用LIF因子，提高了小脑干细胞的分离效率；
• 胚胎干细胞的microRNA基因和蛋白表达谱；
• 研究了OCT4BmRNA启动翻译部位，为干细胞网络调节增添了新的资料等；
• 此外，应用干细胞实验治疗视网膜病、糖尿病、心力衰竭、脊髓损伤、白血病等作了许多有益?某⑹浴?/li>

• 我们要用“组”和“系统”的观念和方法，去研究复杂疾病的危险因素，环境因素，遗传因素和发病因素，去寻找复杂疾病的BioMarker群，并分析出主要和次要的组分(群)；
• 我们要用“组”和“系统”的观念和方法，去研究复杂疾病不同阶段，不同时期的发病过程，去认识各种组分和网络联系，全面、系统、动态、正确地阐明发病机理；
• 我们要用“组”和“系统”的观念和方法，进行复杂疾病的诊断，创造新的诊断方法和程序；
• 我们要用“组”和“系统”???观念和方法，制定系统的、不同层次的、不同时程的、不同阶段的防治方案，进行辩证识治，组合防治！

我们为奥运会胜利召开而欢欣鼓舞!

我们为中华民族的繁荣昌盛而自豪欢呼!

我们为世界和平和人类进步而努力奋斗!

沉痛悼念地震遇难的同胞!
生死不离，爱心永恒!
重建家园，未来更美好！

• 提高对人类健康和疾病的分子基础和生理基础的认识，以此来改进疾病的诊断、治疗和预防。
• 提高对疾病的临床机制的认识，以此来改进疾病的预防、诊断和质量。
• 提高对从研究到实践过程的认识，以此来改进公共卫生和促进日后的科学研究。